卷首语 引言
- 第一章：衰老的两条路径
- 第二章：基因决定一切？
- 第三章：生活方式+（Lifestyle+）
- 第四章：肥胖与糖尿病：GLP-1药物革命
- 第五章：心血管疾病
- 第六章：癌症
- 第七章：神经退行性疾病
- 第八章：治愈罕见病
- 第九章：驾驭我们的免疫系统
- 第十章：战胜病原体
- 第十一章：促进心理健康
- 第十二章：改变衰老
- 第十三章：前行之路
致谢 作者简介
这本令人大开眼界的书揭示了长寿的秘诀，它不在于抗衰老神药的奇迹，而在于突破性的科学进步。托普博士援引了大量研究成果，向我们展示了现代科学如何为更长寿、更健康的人生铺平道路。
—— 卡塔林·考里科（Katalin Karikó），诺贝尔奖得主，《突破》（Breaking Through）作者
埃里克·托普对影响衰老的因素提供了深刻的洞见，并证明了人工智能在推动生物医学科学、促进健康和延长寿命方面的巨大潜力。
—— 杰米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis），诺贝尔奖得主，谷歌DeepMind首席执行官
这是一本引人入胜且内容全面的指南，介绍了那些能让身体恢复活力、预防疾病并提升整体健康水平的前沿疗法。
—— 史蒂夫·霍瓦特（Steve Horvath），霍瓦特衰老时钟发明者
想象一个我们能更长久地保持健康、曾经被认为无法治愈的疾病得以治疗的世界。得益于人工智能和生物科学的彻底融合，这个未来正日益临近。在这本扣人心弦、至关重要且经过严谨研究的著作中，埃里克·托普揭示了正在改变医学乃至我们生活的非凡突破。
—— 穆斯塔法·苏莱曼（Mustafa Suleyman），微软人工智能首席执行官
在这部可读性强、引人入胜的力作中，埃里克·托普直面一个充斥着夸大和不成熟言论的领域。他运用自己作为医生的专业知识，在大量相互矛盾的证据中披沙拣金，将事实与炒作及伪科学区分开来，为我们指明了一条通往健康老龄化的道路。思考如何最大限度地充实人生的人们，将从阅读此书中受益匪浅。
—— 文基·拉马克里希南（Venki Ramakrishnan），诺贝尔奖得主，《我们为何会死》（Why We Die）作者
《超级“不老者”》以清晰的视角审视了衰老的驱动因素，作者在过去三十年里亲身见证了医疗保健和生活方式领域的诸多深刻变革。最重要的是，这本书是一份行动倡议：呼吁个人改变生活方式，呼吁健康专家和科学家探索衰老不同方面之间的新兴联系，并呼吁社会进行系统性变革，以造福每个人的健康，尤其是在健康老龄化新时代中可能被遗忘的人群。
—— 张锋（Feng Zhang），麻省理工学院詹姆斯与帕特里夏·波伊特拉斯神经科学教授，博德研究所核心成员
这是一部非凡的著作，既为我们提供了现实检验，也为未来描绘了蓝图。托普成功地驾驭了衰老科学，将其与伪科学区分开来，并以诚实和审慎的态度，让读者了解我们已知和未知的领域。其成果是一场文笔优美的旅程，带领我们进入一个必将改变我们生活的世界。
—— 辛达塔·穆克吉（Siddhartha Mukherjee），《众病之王》（The Emperor of All Maladies）作者
一本充满证据与希望的优美著作。埃里克·托普关于人工智能将如何减少年龄相关疾病的愿景，确实鼓舞人心。
—— 杰弗里·辛顿（Geoffrey Hinton），因对人工智能的贡献而获得诺贝尔物理学奖
《超级“不老者”》对衰老过程、该领域的争议以及通过干预以减缓年龄相关病理的机会，提供了卓越的洞见。对于那些对我们理解衰老的革命性变化感兴趣的人来说，这是一本必读书，它为该领域未来的研究工作提供了灵感与希望。
—— 查尔斯·斯旺顿（Charles Swanton），弗朗西斯·克里克研究所副临床主任，伦敦大学学院医院
详尽、基于证据且充满乐观精神的真理之剂。托普博士将复杂问题清晰表达的天赋再次得以展现。
—— 罗伯特·卡利夫（Robert Califf）博士，美国食品药品监督管理局（FDA）前局长
埃里克·托普不仅是一位杰出的遗传学家、心脏病学家和科学家，他还是我所认识的读者最广、最可信的健康领域“未来学家”。《超级“不老者”》是一本可读性强、基于证据的摘要，总结了那些直接影响我们寿命的惊人医学、科学和技术进步。一本里程碑式的著作。
—— 亚伯拉罕·佛格吉斯（Abraham Verghese），《水之盟约》（The Covenant of Water）作者
《超级“不老者”》捕捉了当今生物医学革命的非凡潜力。埃里克·托普乐观而鼓舞人心的愿景，使这本书成为通向未来健康的重要指南。
—— 珍妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna），诺贝尔奖得主，CRISPR基因编辑技术共同发明者
献给我灵感的源泉——我的家人：妻子苏珊；我们的孩子，莎拉和埃文；以及我们的孙辈，朱利安、伊莎贝拉和塞内卡。
也献给几十年来我所有的病人，他们给予我照顾和向他们学习的荣幸，并激励我让医学变得更好。
“人人都渴望长寿，却无人愿意衰老。”
—— 乔纳森·斯威夫特（Jonathan Swift）
“一个伟大的国家，仅仅延长国民的寿命是不够的——我们的目标还必须是为那些岁月增添新的生命。”
—— 约翰·肯尼迪（John F. Kennedy）
“在这个星球的生命演化史上，第一次有一个物种发展出了编辑自身基因的能力。这为我们带来了创造奇妙益处的潜力。”
—— 沃尔特·艾萨克森（Walter Isaacson），《基因密码》（The Code Breaker）
来认识一下我的病人L.R.夫人。她已是98岁高龄，漫长的一生中从未有过一天因重病而痛苦。她的初级保健医生因她腿部出现肿胀（即水肿），将她转介给我评估心脏状况。我们初次在诊所见面时，我注意到没有家人陪同，便问她是如何来到医疗中心的。她回答说，自己开车来的。很快，我更多地了解了这位异常充满活力、健康的女士，她独居，社交网络广泛，并且享受着自己的独处时光。
她非凡的健康跨度并未在她的家人中延续。她的母亲在59岁时去世，父亲64岁。她的两个兄弟分别在43岁和75岁时离世。在我们见面三年前，她的丈夫在97岁时去世。她的丈夫也曾非常健康，健康跨度与她相似，这与他患有慢性病并在几十年前就去世的父母和兄弟姐妹形成了鲜明对比。丈夫去世后，L.R.夫人陷入抑郁，体重下降了三十磅。她对绘画和玩一千片拼图的爱好也失去了兴趣。不过，她仍坚持每周与八位女性朋友打牌和玩拉密牌（Rummikub）。其中一位朋友建议她从居住了几十年的房子搬到一处老年公寓。这次搬家让她结识了艺术家、新朋友，并扩展了社交网络。这一切使她重拾“旧”我，完全恢复了对她屡获殊荣的油画创作以及拼图的热情。我遇到的是一位充满乐观、性格开朗、笑声爽朗的女士。
这次会诊的目的是确定她腿部水肿的原因。虽然她没有高血压病史，但我的智能手机超声心动图显示她的心脏壁增厚，心肌功能远超正常范围。她的射血分数（每次心跳时主泵血室挤出的血液比例）异常高。我诊断她患有老年性肥厚型心肌病，巧合的是，我多年前曾在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上描述过这种情况。她的心脏变得僵硬，舒张困难。这解释了腿部水肿的原因，治疗起来也很简单。水肿消除后，她一直没有再出现症状。
L.R.夫人是健康老龄化的典范。她是那种罕见的、成功躲过所有常见年龄相关疾病的人，这种韧性（resilience）挑战了我们大多数人对人类衰老过程的预期。她和她丈夫的极致健康跨度和长寿似乎与基因构成无关。医学科学家们尚不理解其中的奥秘，但从我们对衰老生物学的所有认知和排除法来看，他们会得出结论：这是一种随机（stochastic）现象，是好运的偶然降临。
与此形成鲜明对比的是，让我简要介绍另一位我跟踪了三十多年的病人，他现在也98岁了，即R.P.先生。他在62岁时接受了冠状动脉搭桥手术，75岁时因心绞痛就诊。当时，我在他的一个搭桥血管中放置了两枚支架，因为该血管出现了由动脉粥样硬化堆积限制血流引起的堵塞。后来，他出现了药物难以控制的快速心房颤动，并接受了两次消融手术以维持正常心律。多年后，他又接受了肩关节置换术，并在术后经历了一次小范围心肌梗死。96岁时，他因新冠肺炎住院，尽管住院时间很长，但他并未出现呼吸衰竭，并完全康复。R.P.先生代表了现代医学的胜利。他曾患有严重的动脉粥样硬化性心血管疾病，但通过反复恢复心脏血供和积极的二级预防治疗，一切都控制得很好。他体现了我们在年龄相关疾病方面取得的医学进步。如今令人兴奋的是，我们可以在高风险个体中提前几十年准确预测心脏病以及其他主要的老年性疾病，并实现一级预防，或者至少是显著延缓其发生。医生无法承诺逆转或阻止衰老本身，但我们可以承诺，我们人生的后半段将比我们的祖先健康得多。由于我在本书中强调的五个维度的惊人进步，这种健康跨度的延长将在未来变得更加普遍。
- 生活方式+（Lifestyle+）
请允许我解释一下。我们早就知道，生活方式因素——饮食、运动和睡眠——在健康跨度中扮演着重要角色。但如今，这一认知已大大扩展，我称之为“生活方式+”维度，因为它现在包含了广义上的环境暴露因素。置身于大自然中、污染、包括孤独在内的健康社会决定因素、包括力量训练在内的体育活动细节，以及包括限时饮食在内的精准营养，都是“生活方式+”的组成部分。“细节决定成败”这句老话在这里尤为贴切。
- 细胞（Cells）
对我们体内近37万亿个细胞的最新理解，为我们提供了全新的洞见。每周，研究人员都在发表涉及分子测序的新成果，测定数十万甚至数百万个单细胞的遗传物质。我们不仅理解了它们在时间和空间上的运作方式，还学会了如何操控和重建它们。这改变了一切。我们可以从体内取出T细胞，通过工程改造使其大幅增强对癌症的免疫反应，或者反过来抑制针对自身的免疫攻击。我们正在通过在人体内转化自身的免疫细胞，使这一过程更快、更便宜、更简单。我们可以取用其他物种的器官（比如心脏），编辑那些会引发免疫反应的基因，从而有望解决人类捐献器官短缺的问题。我们可以将一个人的白细胞转化为干细胞，然后制造出能够产生胰岛素的胰腺细胞。我们甚至可以在培养皿中将细胞培育成跳动的、多腔室的心脏——甚至是脑。这些类器官可以预示一个人的大脑将如何对癌症或神经系统疾病的治疗做出反应。
- 组学（Omics）
在我们的细胞和身体组织中，存在着多层次的生物信息，这些信息被统称为“组学”。这个术语起源于对我们由30亿个DNA字母组成的基因组的研究。其他主要层次包括我们的RNA、蛋白质、表观遗传学（基因组的包装方式）和微生物组。总的来说，这套丰富的生物数据对于定义我们作为个体的独特性至关重要，并为个体化医疗奠定了基础。
组学科学的进步令人惊叹。通过测序我们的DNA，我们可以识别出常见的和罕见的基因变异，从而超越家族史，告诉我们患上主要疾病的风险。在血液的血浆部分检测肿瘤DNA，即“液体活检”，可以实现癌症的早期诊断和治疗；异常的蛋白质或RNA可以指示神经退行性疾病的开端或先兆子痫的最早迹象。我们血浆中的一组蛋白质可以告诉我们每个器官的衰老时钟。我们肠道中的微生物组则忙于向大脑发送信号并塑造我们的免疫反应。
- 人工智能（Artificial Intelligence, AI）
人工智能（AI）在预防年龄相关疾病方面开始发挥关键作用。我们看到，在所有维度上，它都能精确确定一个人的特定疾病风险，并提供可行的步骤和互动式指导。多模态人工智能整合了多层数据——电子健康记录、实验室检查、影像、组学、污染暴露、健康社会决定因素以及最前沿的医学知识——来构建个人医疗预测。几十年来，虚拟医疗教练一直是初级疾病预防的梦想，尽管至今尚未成为现实。然而，OpenAI和Thrive Global的联合项目“Thrive AI Health”可能正在实现这一梦想的路上。
- 药物/疫苗（Drugs/Vaccines）
新药和疫苗正在迅速开发中，因为我们现在可以预测超过两亿种蛋白质的原子结构。你可能熟悉生成式人工智能的“幻觉”倾向。但当你利用这一“缺陷/特性”来发现自然界中不存在、但可能满足医学领域巨大未满足需求的新蛋白质时，这反而成了一件好事。“司美格鲁肽”（Ozempic）和“Wegovy”是从哪里来的？人工智能并非凭空发明了这些人工合成的多肽；它们的发现是基于我们血液中以低水平循环的天然多肽。这些以及其他胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物，其效果远超出了治疗肥胖和糖尿病的预期，改善了心脏病发作、中风、心力衰竭、肝病和肾病的预后——未来还会有更多。为新冠疫苗开发的新技术现在正成功应用于包括心血管疾病和癌症在内的多种疾病。我们现在有了将癌症免疫疗法提升到新水平的药物，它将高度靶向的化疗与免疫疗法结合，以避免有害的副作用。旨在增强我们对癌症免疫反应的疫苗正在普及，反之，用于阻断自身免疫性疾病中免疫系统的疫苗也在发展。在经历了数十年的失败之后，我们首次看到了针对神经退行性疾病的药物。
如下图所示，所有五个维度相互作用。我们的生活方式因素影响我们的微生物组和细胞。我们对药物和疫苗的反应受到基因组学和细胞的调节，而新药的发现则得益于基因变异和人工智能的助力。我们已经学会了如何将我们的细胞改造成为活的药物（图1.1）。
这场关于健康跨度的多维度革命，得益于生命科学与信息技术突破的交汇。从人类基因组测序完成至今已超过二十年，从CRISPR基因编辑技术发现至今已十年，mRNA和纳米颗粒的开发历时三十年，而大型语言人工智能模型的出现也花费了数十年。累计数百年的不懈努力，使我们处在一个令人羡慕的位置，能够重塑我们对人类健康跨度的期望。
请允许我在此提醒您。这本书是基于证据的。在某些章节中，页面上的技术信息相当密集。我们讨论的是生死攸关的问题，我知道许多读者迫切需要我提供的这种细节水平。至少，它将帮助家庭与医生讨论治疗方案。但我相信，这些生物医学细节能够帮助我们深入理解人类的潜力。
多年来，我和我的同事们一直对像L.R.夫人这样幸运地对疾病具有如此强韧性的人着迷。2008年，我们启动了一个名为“康寿者”（Wellderly）的研究项目，旨在研究那些年满80岁且从未生病或患有慢性病的人。我们在斯克里普斯研究所（Scripps Research）花了近六年时间，才找到1400名符合这一定义并同意参与研究的人，这意味着他们将提供血样，以测序他们基因组中的全部30亿个字母。我们假设，他们的基因中存在某些东西，可以解释他们为何拥有如此卓越的健康跨度。我指的不是“寿命”（lifespan）或“长寿”（longevity）。那些衡量的是一个人活的总年数，而“健康跨度”（health span）指的是在没有疾病或残疾损害的情况下，以最佳健康状态生活的年数。
结果证明我们错了。尽管几年前测序和解读全基因组是一项艰巨且昂贵的任务，但他们的DNA中并没有太多能揭示健康老龄化基础的线索。他们患阿尔茨海默病和心脏病的遗传风险标记，仅比我们其他人略低。与缺乏新颖基因组发现形成对比的是，这群平均年龄为84岁的人，明显比普通美国高龄人群更瘦（轻了近30磅），锻炼更多，受教育程度也更高。负责招募和访谈参与者的研究护士I发现，“康寿者”们都非常乐观。许多人有社交活动，如桥牌俱乐部、舞蹈和朋友圈子；许多人是社区志愿者。一些人即便到了九十多岁，也忙得难以抽出时间来办理入组手续。每个人对于自己为何如此健康都有自己的看法，尽管有些人仍在吸烟——甚至一天多达两包。虽然我们这项历时多年的研究未能揭开DNA在实现最长健康跨度中的作用，但它开启了我们对其他因素的思考。
与我们“康寿者”这群健康老龄化的“异类”不同，大多数人属于“病弱者”（Illderly）。在美国，60%的成年人（18岁及以上）至少患有一种慢性病，40%的人患有两种或更多。在65岁及以上的人群中，80%患有两种或更多慢性病，23%患有三种或更多，约7%患有五种或更多。如果您或您认识的人患有慢性病，很可能属于四大类之一：糖尿病、心脏病、癌症或某种神经退行性疾病。此外，慢性肺病和肾病也位列前茅。
谁不想活得长久？实现长寿是许多人执着追求的目标。但是，带着阿尔茨海默病、致残性中风或严重虚弱等慢性病活得更久，似乎并不那么理想。我们真正想要的是，增加的生命岁月基本上没有疾病。好消息是，最大限度地延长健康生活的年数正变得越来越容易。这本书讲述的就是我们如何实现最大的健康跨度，从成为“病弱者”转向保持在“康寿者”的道路上。
这可以通过两条截然不同的路径实现：预防或延缓与年龄相关的疾病，或减缓衰老过程本身。前者是建立在我们现有基础之上的，我们将在短期内取得重大进展。后者，即改变衰老本身，则是一个更艰巨的挑战。L.R.夫人躲过了主要的慢性病，而在新英格兰百岁老人研究（New England Centenarian Study）中，超过400名百岁老人（年龄在97-119岁之间）中，只有19%的人做到了这一点。该研究中的大多数人（81%）都患有合并症，他们被归类为在80岁前被诊断出与年龄相关疾病的“幸存者”（survivors），或在80岁及以后被诊断的“延迟者”（delayers）。预防或显著延缓与年龄相关的疾病，从而延长健康跨度，正是这本书（几乎全部）所要探讨的。
认识到免疫系统是慢性病共同的机制基础，无论是与疾病的发生有关，还是与它们引发的不良后果有关，都是一个历史性的转折点（图2.1）。这些疾病——心脏病、癌症、神经退行性疾病——需要二十年或更长时间才能形成，这为我们提供了预防它们的长期机会窗口。导致心脏病发作和中风的动脉粥样硬化，尽管取得了一些进展，但仍然是全球头号死因和致残原因。它是由血管壁的炎症引起的，而所有炎症都由我们的免疫系统产生。癌症通常在扩散之前不会致命，而我们的免疫系统可以阻止其扩散。如果大脑中没有炎症，阿尔茨海默病或帕金森病等疾病就很难生根发芽。当我们的免疫系统对我们自身的身体组织发起自我攻击时，无论是多发性硬化症中的神经系统，还是类风湿性关节炎中的关节，这就构成了自身免疫性疾病的基础。我们免疫反应的功能失调是加速衰老的主要驱动因素。直到最近几年，我们才开始开发出工具来精细调节我们的免疫和炎症反应。这就像一个“金发姑娘”（Goldilocks）的故事，太少不好，太多也不好，所以我们必须恰到好处——并且在特定的病人护理中，针对精确的组织进行干预。令人高兴的是，精细调节这一途径的科学正在迅速发展。
图2.1 主要疾病与加速衰老的共同线索
还有其他途径。自20世纪50年代以来，人们开始尝试将粪便在人与人之间移植作为一种治疗方法，但直到最近几年，才有确凿的证据证明其具有挽救生命的能力，从而在2023年获得FDA批准，用于预防由抗生素改变胃肠道细菌物种平衡而可能导致的艰难梭菌（Clostridium difficile）复发性感染。粪便微生物移植显然有其“恶心”之处，实施起来也不容易。但现在，“粪便胶囊”（crapsule）已经生产出来并在临床试验中，这不仅使其变得更容易，也旨在将其用途扩展到管理癌症、胃肠道疾病和糖尿病等多种疾病。利用CRISPR技术编辑或改造肠道微生物组的想法也正在探索之中。
我们免疫系统中的白细胞，即T细胞，因其在我们胸腺中的训练作用而得名，它们是抵抗感染、区分自身蛋白和外来蛋白以及保护我们免受癌症等疾病侵害的基础。无论是否使用基因组编辑，T细胞工程正在成为治疗“液体”肿瘤（如白血病等血液疾病）的新方法，并在胰腺癌等难以治疗的实体瘤中进行早期测试。尽管它曾被认为过于昂贵和不切实际，但“现成可用”（off the shelf）的潜力改变了这一看法。
在临床试验中，利用工程改造的T细胞（即嵌合抗原受体T细胞，CAR-T疗法）和新药（其中一种是利用生成式AI发现的）正在积极探索逆转许多器官中发生的疤痕（纤维化）的方法，这在以前被认为是不可逆转的。在小鼠中，靶向纤维化的CAR-T被用于恢复心脏功能。它还被用于实现哮喘的长期缓解，并在多发性硬化症的实验模型中用于清除攻击身体细胞的特定T细胞群。这项突破性工作不仅限于动物模型：单次注射工程改造的T细胞，已在无需免疫抑制治疗的情况下，使狼疮和其他自身免疫性疾病患者实现了病情缓解。
在短期内，我们将更智能地制定个性化的最佳饮食方案，这得益于美国国立卫生研究院（NIH）1.89亿美元的投资，该投资建立在“我们每个人对食物的反应截然不同”的已有认知之上。在这里，使用人工智能来帮助开发我称之为“饮食2.0”（Diet 2.0）的算法，很可能对旧的食物金字塔和“一刀切”的饮食建议构成挑战——仿佛所有人类都是一样的。
鉴于人乳头瘤病毒（HPV）疫苗在预防宫颈癌方面的惊人效果，以及新冠疫苗在疫情期间预防住院和死亡方面的作用，人们对在这些成功基础上再创佳绩抱有浓厚兴趣。在增强对癌症的免疫反应方面，已有多篇报道指出，针对个人癌细胞蛋白（即新抗原）的疫苗，可以超越现有的检查点抑制剂药物，提高治疗成功率。最终，将会生产出预防特定癌症的疫苗，用于高风险人群或显示出最早分子发病迹象（如通过液体活检）的人群，但这需要从目前旨在增强已患癌人群免疫反应的努力中实现飞跃。
在癌症疫苗问世之前，我们将看到癌症筛查方式的变革。如今，筛查主要基于年龄这一主导因素，即如果你处于这个年龄段，就接受那种筛查。但美国只有14%的癌症是通过大规模筛查发现的，这是一种昂贵且低效的方法，而且由于假阳性比例高，还会引起相当大的焦虑。我们还看到，年轻人的癌症发病率显著上升，例如二十多岁的年轻人患结肠癌，这远低于筛查的年龄门槛。借助人工智能对个人健康记录中多层数据的分析，我们可以识别出风险增加的人群，而无论其年龄如何。对于没有或风险极低的癌症人群，没有必要进行筛查。准确预测癌症和阿尔茨海默病等主要疾病的高风险状态，并能采取行动，意味着我们可以活得更长、更健康。仅仅整合我们基因和肠道微生物组的信息，就已经大大提高了我们对常见慢性病的医疗预测能力。
我们已经看到，将免疫系统置于一种“低速档”的疫苗在临床前研究中显示出证据，这可能对预防或控制自身免疫性疾病非常有用。这种方法适用于包括1型糖尿病、多发性硬化症和炎症性肠病在内的多种疾病。为预防阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病而开发药物和寻找疫苗，一直是最棘手的挑战，数百次失败的尝试构成了一座“坟墓”。即使是那些最近获得FDA批准的药物，其疗效也至多是中等。对这一重要目标的执着追求，尤其是在人工智能加速药物发现的助力下，终有一天会带来强大的干预措施，以阻断神经炎症和脑组织破坏。CRISPR基因组编辑技术已被批准用于治疗那些以前无法治愈但现在可以治愈的疾病，或许会有所帮助。CRISPR是“成簇的、规律间隔的短回文重复序列”的缩写，这是我们遗传密码中一种直到1987年才被注意到的特定模式。CRISPR先驱、诺贝尔奖得主珍妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）提出了一个引人入胜的问题：
“我们能否通过使用CRISPR改变可能导致阿尔茨海默病易感性的基因，并在某人已陷入痴呆症之前尽早进行，来保护那些具有遗传易感性的人免于患病？”
几十年来，我有幸在大型随机试验中，为生物技术的进步，如新型单克隆抗体、生物传感器、基因组测序和干细胞的基因组编辑等，进行以患者为导向的研究。虽然我长期以来一直对我们能看到抗衰老药物持怀疑态度，而非那些主要针对晚年人群特定疾病的药物，但我改变了看法。从数十亿美元投资于推进衰老科学和拥有顶尖科学家的初创公司中，我确信我们正处于实现那个宏伟目标的早期阶段。这是我认为写这本书是合理的的一个重要原因。不幸的是，目前许多炒作都是不当的，与人体证据不符，并可能危及该领域的进展。在这些针对衰老本身的系统性干预措施生效之前，我们将在预防与年龄相关的疾病方面取得重大进展。这正是现实可行、正在萌芽的抗衰老之道。
请允许我预先强调，我在后面章节中提到的某些进展可能看起来还很遥远，甚至可能需要十五年之久。然而，请记住，我指的是这些变革可能被纳入医疗实践的时间。这并不意味着您现在就没有机会利用其中一些成果，比如颠覆您的癌症筛查计划、利用人工智能辅助诊断或作为第二意见，或者操纵您的肠道微生物组，我将一一指出。此外，您现在对许多潜在的健康跨度扩展因素的了解，将提高您在它们可供您或您的家人使用时的意识，即使它们还处于研究方案阶段，也远在被普遍接受之前。
社会范围内的健康不平等在美国乃至全球都是一个深刻的问题。如果健康跨度的扩展因素只能为富人所用，那么它们只会加剧这些不平等。美国缺乏全民医保，这在所有高收入国家中是独一无二的，正在拖累我们。用于镰状细胞性贫血的基因组编辑或用于肥胖的GLP-1药物成本高昂，使得最能受益的人群难以获得。为所有人改善健康跨度的努力必须优先减少并最终消除这些差距。我们开始看到一些专门的努力，将这些技术提供给代表性不足的群体，例如心理健康应用、对糖尿病患者的视网膜疾病进行AI诊断，或在低收入和中等收入国家加速采用智能手机超声成像的AI技术。解决嵌入在AI模型中的狭隘文化偏见需要更多关注。
我在本书中多次引用了英国生物银行（UK Biobank）对50.2万名参与者的研究结果。通过参与者的基因组序列、电子健康记录、医学扫描以及接近二十年的延长随访，该研究为促进健康跨度带来了开创性的新见解。然而，它并非一个多样化的人群，94%的参与者是白人。我们必须拥有多元祖源的此类资源，而美国的“我们所有人”（All of Us）计划，作为我们历史上对医学研究项目最大的投资，正在整合这些资源。我很高兴能为这项工作做出重要贡献。
医学研究人员在获得方案批准和完成招募目标方面面临不必要的延误，这增加了巨大的成本。尽管为促进开放科学和广泛合作付出了许多努力，但我们仍有很长的路要走。生成式人工智能公司保护其最重要和最有价值的模型，这可以理解，但这对于医疗保健的发展是一个严重的障碍。
我们看到，2020年投入名义上120亿美元的“曲速行动”（Operation Warp Speed），在SARS-CoV-2病毒基因组首次测序后的十个月内，显著加速了新冠疫苗的大规模生产和验证。与不迅速提供高效疫苗可能导致的疾病和生命损失增加相比，这项投资很小。这在两方面是前所未有的：首先，疫苗的生产和高效验证速度之快，通常需要八到十年；其次，政府在公私合作中投入了如此巨大的资金。难道延长人类健康跨度不比阻止一种致命病毒的传播更有价值吗？
没有大量专项资金，医学研究很难获得令人信服的证据。这种验证对于在医学界获得接受至关重要——医生自己必须信任证据并愿意改变医疗实践。历史上，医学界一直抵制变革，尤其是当变革涉及将更多责任交给患者时。对变革的抵制因需要监管批准和开辟新报销途径的挑战而加剧。这些障碍导致了多年的损失，与我们本可以获得的健康跨度年数形成鲜明对比。
我们有初步数据可以帮助我们实现一些预防严重年龄相关疾病的最深远目标。您可能和我一样，曾感觉自己从父母那里继承了“坏基因”。对我来说，是父亲在49岁时因自身免疫性糖尿病失明，母亲在五十出头时因癌症去世。面对这样的家族史，我们怎能乐观？我们现在有更准确的方法来评估一个人患几乎所有主要常见疾病的风险，并且这些评估将不断改进。我们预防可怕疾病出现或在出现后将其扼杀的能力也将如此。随着如此多非凡的生物医学和技术进步同时汇聚，我们有望推动变革，赢得更多高质量、健康的生命年。彻底改变我们所知的健康跨度。我渴望与您分享我的激动之情，以及对我们如何充实人生的后半段，并成为“康寿者”一员的些许担忧。很快，像L.R.夫人和R.P.先生这样的人会越来越多。
I. 这位研究护士恰好是我的女儿，莎拉·托普（Sarah Topol）。
生物医学技术和新专长正在改变我们对人生后半段的看法，但我们首先需要审视一类听起来可能有点老套的新知识。为了部分消除这种印象，我在“生活方式”（lifestyle）这个词后面加上了“+”。
当我们讨论“健康的生活方式”时，通常指的是饮食、运动、睡眠以及酒精、咖啡和烟草的摄入。我对此的定义更为宽泛，即“生活方式+”（lifestyle+），它还包括了环境因素，如接触空气污染、微塑料、永久性化学品等毒素，以及社会经济地位、孤独感和社会孤立等。思考饮食时，现在必须考虑超加工食品、限时饮食，以及针对你个人的每日最佳蛋白质摄入量。运动不仅仅是有氧健身；它还包括良好的姿态、抗阻力重量训练，以及在更常规概念之外，维持平衡感的训练。之所以首先讨论这个维度，是因为我们可以通过这些方式为生命增添更多健康的岁月，而无需依赖花哨、昂贵的技术。
关于饮食、运动和睡眠的研究，主要来自大型队列的观察性研究。为什么？因为很难随机分配一种生活方式给一个人，并期望他能在未来多年内都遵守。因此，我们观察的是“现实生活”中的统计数据，而非刻意设计的、以实验为中心的研究。但这些大型现实队列研究依赖于不精确的数据，例如食物日记或个人对营养摄入、体育活动或睡眠的自我报告记忆。尽管如此，它们共同构成了庞大的证据体系，当多个报告中出现一致的益处或害处模式时（通常在效应大小方面），可以揭示一种“关联性”。这并不能建立因果关系，而仅仅是一种通过分析调整了任何混杂因素后得到支持的联系。这种调整的问题在于，即使是混杂因素累积的微小效应也可能很重要，而有些因素则被完全忽略了。许多此类研究表明，这对“全因死亡率”有影响，这意味着无论一个人具体死于何种疾病——心脏病、癌症或其他疾病——都无关紧要。尽管如此，全因死亡率的数字仍然有意义，因为它们表明存在着通过尚未发现的途径产生的真实负面健康效应。来自随机试验的证据通常规模更小，随访时间更有限，但值得额外信任，因为它们可以提供关于干预措施的因果关系。
“人如其食”（You are what you eat）这句格言可追溯至1826年，“让食物成为你的良药，让良药成为你的食物”这句被误认为是希波克拉底名言的话，都反映了人们对饮食至关重要性的长期信念。一项涵盖195个国家的系统性评估得出结论，不良饮食与22%的死亡相关，这在全球范围内造成的死亡人数超过了烟草、癌症、高血压或任何其他医疗状况或健康风险。那么，什么是健康的饮食呢？亚马逊上有超过六万本关于饮食的书籍，但关于何为最佳健康饮食的证据仍然薄弱，更不用说假定它对所有人都应该是一样的。全球性的“糖胖病”（diabesity）流行，至少部分是由我们的饮食推动的，但我们必须认识到，跨国公司寡头垄断的“大型食品工业”（Big Food）所产生的常被忽视的巨大影响。
大型食品工业生产了大量这类食品。当然，问题不仅在于你吃多少，还在于你吃什么。超加工食品（Ultra-processed foods, UPFs）就像不明飞行物（UFOs）；它们是异类，是工业化生产的、非自然的物质；它们甚至算不上食物。我不会点名具体食品品牌，但它们不是你在标准家庭厨房里用来做饭的食材。工业加工主要通过两个维度——化学和物理——造成损害。首先，这些食品和饮料含有添加剂和工业成分。这份清单很长，但以下是一些你应该避免或限制的化学物质：着色剂、甜味剂如麦芽糊精、高果糖玉米糖浆、浓缩果汁、葡萄糖、乳糖、人造甜味剂、氢化油、棕榈油、丙酸钙、大豆分离蛋白、改性淀粉如麦芽糖醇、酪蛋白酸钙、水解牛明胶，以及乳化剂如大豆卵磷脂、黄原胶、瓜尔胶和单、双甘油酯的二乙酰酒石酸酯。
其次，这些食品的制造过程涉及质地和形态的物理变化——模塑、挤压、预炸——以最大化可消化性并加速消化道吸收，这反过来又会导致血糖和胰岛素水平的急剧升高。这与膳食纤维的作用正好相反，膳食纤维能减缓消化、减少血糖飙升，并对我们大有裨益。
挤压烹饪需要超过100°C的温度和剪切力，将食物“熔化”或“挤出”，然后塑造成薯片、零食棒、饼干、早餐麦片、包装披萨、鸡块和甜甜圈。来自包装的污染物，如双酚类、矿物油和邻苯二甲酸酯，并未被一个原本很有用的分类系统——NOVA系统——所识别：第一组-未加工食品，第二组-加工烹饪原料，第三组-加工食品，以及第四组-超加工食品。
| NOVA食品分类 | 未加工或最低限度加工食品 | 加工烹饪原料 | 加工食品 | 超加工食品 |
|---|---|---|---|---|
| 定义 | 未经加工或仅经过最低限度加工技术（如分级、研磨、巴氏杀菌等）的食品。 | 从最低限度加工食品中获取，用于调味、烹饪和制作菜肴的原料。 | 由未加工或最低限度加工食品或菜肴添加了加工烹饪原料制成的食品；必然是工业化的。 | 由食品或食品成分衍生而来，添加了烹饪中不使用的美化性食品添加剂的食品产品。 |
改编自 https://www.theurbanco-op.ie/blogs/nova-food-classification
在一项被广为引用的由凯文·霍尔（Kevin Hall）及其同事在美国国立卫生研究院临床中心进行的住院随机试验中，两组参与者分别被给予未加工食品或超加工食品，为期十四天（图3.1）。参与者可以随心所欲地吃。毫无疑问，其中一组每天多摄入了五百卡路里，主要是碳水化合物和脂肪，体重显著增加。对这种超量摄入超加工食品的解释，很可能是由于未加工食品传递给大脑的肠-脑信号被扰乱了。
食用超加工食品与心血管和代谢疾病风险的显著升高有关。这些食品会引起血脂异常、胰岛素抵抗和全身性炎症。此外，富含这些食品的饮食与代谢综合征风险升高80%、2型糖尿病风险升高40%、高血压风险升高23%、肥胖风险升高55%以及心血管死亡风险升高66%相关。饮食中增加超加工食品会导致心血管、冠状动脉和脑血管疾病的风险更高。在老年人中，仅仅增加10%的超加工食品摄入，就与认知功能障碍风险增加16%相关。经常食用超加工红肉，如博洛尼亚香肠、培根、香肠和热狗，与痴呆症风险增加14%相关。这里存在一个显著的剂量-反应曲线。
图3.1 一项随机试验显示，与食用未加工食品饮食并减重的参与者相比，食用超加工食品饮食的参与者体重增加。 改编自 Kevin Hall et al., “Ultra-processed diets cause excess calorie intake and weight gain: An inpatient randomized controlled trial of ad libitum food intake,” Cell Metabolism 30, no. 1 (July 2019): 67–77 e3, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.008.
这不仅仅是心血管、代谢或认知功能紊乱的问题。超加工食品还与脂肪肝、大多数类型的癌症、睡眠障碍、炎症性肠病、抑郁症和痴呆症相关。每天食用超过四份超加工食品，与全因死亡率增加62%相关。这一点得到了对涉及约7.5万名女性和近4万名男性、长达三十年随访的45项研究的综合审查的呼应。
我的朋友克里斯·范·图勒肯（Chris van Tulleken）是一位英国医生兼科学家，他写了一本杰出的书《超加工人类》（Ultra-Processed People），并对自己进行了一项实验。在一个月内，他将饮食中超加工食品的比例从20%提高到80%，并进行了广泛的基线和后续评估，包括MRI脑部扫描以及血脂和炎症的实验室检测。他增重了十五磅。正如他对我所说：“在脑后小脑的习惯、自动行为部分与脑中部边缘系统及相关脑区的奖赏成瘾部分之间的连接性，发生了巨大变化。”克里斯的饥饿激素飙升，例如瘦素（leptin）增加了五倍，而追踪全身炎症的C-反应蛋白则翻了一番。又饿又浮肿听起来可不是什么好事。
克里斯和他的同卵双胞胎兄弟都接受了全基因组测序，结果表明他们有许多易导致肥胖的基因变异。然而，当他的双胞胎兄弟赞德（Xand）遵循同样的超加工食品饮食时，他比克里斯重了四十四磅。这代表了在英国进行的大规模双胞胎研究中最大的体重差异。再次说明，问题不全在基因。
为了健康老龄化，你饮食中的超加工食品必须限制在尽可能低的水平。
这就是为什么阅读标签并选择不含添加剂、不含添加糖或假糖、成分尽可能少的食品如此重要。如果食品有健康声明，要当心。超加工食品通常位于杂货店的中间过道，这也解释了一个有用的购物技巧：多在周边区域购买新鲜食品。如有疑问，可以考虑使用Open Food Facts应用程序，该应用由法国开发，在数万名志愿者的帮助下，提供了约三百万种物质的信息。
为什么美国没有像巴西、以色列、比利时、智利和乌拉圭等国家那样，发布指导民众不食用超加工食品的指南？可能会有要求改革超加工食品配方的呼声，但这并没有发生。在美国，大型食品工业背后的跨国公司对农业部有着超乎寻常的控制力。大型食品工业在游说政府方面的花费是烟草和酒精行业的两倍。FDA中的F代表食品（Food），但很少有证据表明我们的监管机构对我们食用的潜在有毒成分拥有真正的监督权和权威。甚至没有由FDA或其他公共卫生机构主导的提高对超加工食品认识的行动。2023年底，FDA提议禁止溴化植物油，这是一种在一个世纪前就在饮料中使用的食品添加剂，此前已在日本和欧洲被禁用。同样，红色3号染料（存在于糖果中）、对羟基苯甲酸丙酯（存在于烘焙食品中）和溴酸钾（存在于包装面包中）也因与严重健康问题相关而被欧盟禁止。在美国，只有加利福尼亚州批准了对这四种添加剂的禁令，但要到2027年才生效。回想一下，尽管有确凿的心血管危害证据，美国还是比欧洲晚了几十年才禁止反式脂肪食品。
随着时间的推移，超加工食品很可能会被视同于香烟；其危害的公众意识被压制了几十年。现实地说，超加工食品不会被禁止，但可能会颁布法规以降低其毒性，并强制在所有食品和饮料上标注醒目的风险标签。这种标签在香烟上对公共卫生的效果很好。
虽然糖能激活我们的多巴胺奖赏回路并提供愉悦感，但过量的好东西显然是坏的。饮食中添加糖的最大来源是含糖饮料。一罐可口可乐含有五十克单糖，一杯星巴克星冰乐含有四十四克。在一项对超过1.3万名45岁及以上人群进行为期六年随访的大型队列研究中发现，饮用包括果汁在内的高糖饮料，与全因死亡率增加24%相关。这一发现在其他几项研究中得到了独立复制和扩展，这些研究的队列更大，随访时间更长，结果显示心血管和癌症相关死亡率均有增加。值得注意的是，在一项为期十年、涉及20万参与者的随访中，每周饮用超过两升含糖饮料的人，心房颤动的发生率增加了三倍以上。所有报告的一致性表明，应限制含糖饮料的消费，这包括为儿童适度摄入果汁。有明确证据表明，含糖饮料助长了包括癌症和龋齿在内的口腔疾病负担。
关于非营养性人造甜味剂的故事则稍微复杂一些，关于许多非糖物质的报道相互矛盾。一项对所有来自随机和观察性研究的可用数据进行的全面审查发现，缺乏与其风险相关的有力证据。相反，另一项涉及超过10万人的大型队列研究发现，食用此类甜味剂，尤其是阿斯巴甜、安赛蜜和三氯蔗糖，与心血管和脑血管疾病风险有直接关联。但在另一项随机试验中，当不同的人造甜味剂被分开检验时，情况并非如此。在120名健康成年人中，分别给予糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜和甜菊糖，与对照组相比，为期两周，前两种甜味剂导致了糖调节受损（也称为血糖反应），而所有四种都与口腔和肠道微生物组的变化相关。此前的研究表明，这种肠道微生物组的改变与异常的血糖反应有关。总的来说，关于人造甜味剂的数据是不利的，尽管其令人担忧的程度远不及高糖摄入。某些甜味剂，如甜菊糖，似乎比其他甜味剂问题要小。
尽管影响的程度存在争议，但钠摄入量与高血压的联系是明确的。科克伦图书馆（Cochrane Library）对195项干预研究的所有可用数据进行的审查，比较了低钠饮食与高钠饮食，结论是限制钠摄入的效果很小，平均血压仅下降0.4毫米汞柱，在黑人和亚洲参与者中略大一些。在几十年来为无数高血压患者治疗的过程中，我看到减少膳食钠摄入可以帮助降低血压，这在许多研究中得到了证实，但影响程度差异很大，在许多人中可能很小。一项对钠摄入量的广泛分析表明，适度摄入（1-2茶匙盐；2克钠=5克盐）不是问题。但当钠摄入量超过每天5克时，心血管风险的增加就变得明显。美国心脏协会、世界卫生组织和欧洲心脏病学会的建议差异很大，从每天1.5克到2.25克不等。按照同样的标准，美国人的平均摄入量约为3.5克！
膳食钠的风险不仅限于高血压。多项实验模型研究支持高盐饮食通过损害血管壁（内皮）功能来减少大脑血流量，并可能增加认知功能障碍的风险。钠摄入量最少的人心血管疾病风险最低的发现，也得到了其他研究的支持。
对于高血压患者来说，最好的普遍建议是避免或限制在食物中加盐，通过注意食品标签来关注总摄入量，并且在没有肾脏疾病的情况下，考虑使用氯化钾盐替代品。一项对超过六百名血压正常、平均年龄超过七十岁的参与者进行的随机试验，其关于盐替代品的证据是令人鼓舞的——高血压发病率降低了40%。一项对长期使用盐替代品证据的系统性分析支持其能降低全因和心血管死亡率。说“越低越好”很容易。我承认乔治·皮克林爵士（Sir George Pickering）在1961年的观点：“严格的低钠饮食淡而无味、令人食欲不振、单调乏味、难以接受和忍受。要坚持下去，需要宗教狂热者的苦行精神。”
“碳水化合物毒性”（carbotoxicity）这个词的出现，传达了过量摄入碳水化合物所带来的多重风险。与所有事物一样，适度是关键：每日热量摄入过低（低于40%）和过高（高于70%）都与全因死亡率增加相关。这种关系很大程度上受碳水化合物类型的影响，“好的”碳水化合物包括抗性淀粉和其他形式为膳食纤维的高质量碳水。来自185项前瞻性研究和58项随机临床试验的数据评估了每日摄入25-30克膳食纤维的情况，发现这与全因和心血管死亡率、2型糖尿病和结肠癌风险降低15-30%相关。
相比之下，低质量碳水化合物是快速消化的，就像我们已经讨论过的糖。它们还包括土豆制品或精制谷物，这些是高血糖负荷的，会提高胰岛素水平并易导致体重增加。在一项涉及五大洲超过13.7万名35至70岁人群的研究中，高血糖指数饮食与心血管死亡率增加超过25%相关。好的、未加工的碳水化合物，如非淀粉类蔬菜、豆类、水果和全谷物，是应该优先选择的。
目前通过美国国家科学院推荐膳食摄入量（RDA）对蛋白质摄入量的许多指导，是基于相对稀少的证据，主要来自年轻人的短期氮平衡研究，低估了老年人和长期所需。推荐的每日蛋白质摄入量是每公斤体重0.8克，占总能量的11%。你可以计算出自己大致个性化的膳食参考摄入量；我的美国农业部推荐值如下表所示（维生素和矿物质未列出）。当我输入一个年轻得多的男性的参数时，输出结果变化不大，而估计的每日热量需求受你输入的“活跃”或“非常活跃”程度的显著影响。蛋白质RDA值非常低，这无助于防止随年龄增长而出现的肌肉量流失——到80岁时，普通人会比其巅峰时期失去八公斤肌肉。有证据表明，对于老年人，需要更高的蛋白质摄入量，但最佳量尚不清楚。
| 我的美国农业部推荐值 | |
|---|---|
| 身体质量指数（BMI） | 23.6 |
| 估计每日热量需求 | 3,544千卡/天 |
| 宏量营养素 | 每日推荐摄入量 |
| 碳水化合物 | 399–576克 |
| 总膳食纤维 | 30克 |
| 蛋白质 | 69克 |
| 脂肪 | 79–138克 |
| 饱和脂肪酸 | 在摄入营养充足的饮食同时，尽可能低 |
| 反式脂肪酸 | 在摄入营养充足的饮食同时，尽可能低 |
| α-亚麻酸 | 1.6克 |
| 亚油酸 | 14克 |
| 膳食胆固醇 | 在摄入营养充足的饮食同时，尽可能低 |
| 总水分 | 3.7升（约16杯） |
(https://www.nal.usda.gov/human-nutrition-and-food-safety/dri-calculator)
一些医生，如彼得·阿蒂亚（Peter Attia），主张每磅体重摄入一克蛋白质（而不是每公斤），但这尚未得到证据证实。确实，一项针对人和小鼠的高蛋白饮食研究警告说，通过增加血浆亮氨酸（一种必需的蛋白质氨基酸构建块）和损害细胞废物处理（自噬）来促进动脉粥样硬化的危险。食用高蛋白饮食（超过1.5克/公斤）的人的肠道微生物组已被证明会产生促炎代谢物。虽然将你的饮食蛋白质增加到每公斤1.2克是合理的，但应避免富含亮氨酸的动物蛋白。高蛋白饮食旨在降低肌肉减少症（sarcopenia）——与年龄相关的肌肉质量和力量丧失——的风险，这一点已在许多研究中得到明确证实（例如通过量化握力），它是降低健康跨度的公认风险因素。我们不知道随着年龄增长增加饮食中的蛋白质是否能调整或消除这种风险，这需要一项多年随访的随机试验，而这种试验可能永远不会进行。（这是因为大规模的饮食随机试验极难进行；此外，很难依赖参与者的长期依从性，也很难获得资金支持。）此外，食品标签上没有关于我们饮食中特定氨基酸（20种中的9种）的信息，这些氨基酸是我们必需的，因为我们无法合成它们——例如亮氨酸、赖氨酸和蛋氨酸。请注意，上述建议分解了脂肪，但没有分解蛋白质。严酷的现实是，我们本可以在提升膳食蛋白质摄入知识方面做得更多，但却没做。
就像糖一样，脂肪摄入也有一个专门的肠-脑奖赏回路，通过迷走神经传递。脂肪回路会独立地鼓励更多的热量摄入，但它与糖奖赏回路协同作用，促进多巴胺释放和过度进食。单细胞研究发现，当参与该回路的迷走神经元被沉默时，对脂肪摄入的偏好就消失了。正如我们在盐、碳水化合物和蛋白质方面看到的那样，不确定性比比皆是。以乳制品为例，它是饱和脂肪的一个来源。指导我们选择低脂牛奶和酸奶的建议可以追溯到1980年，至今从未更新。2018年一项对超过13万名来自21个国家、随访九年的人群的报告发现，每天食用两份或更多乳制品与心血管疾病风险降低22%、全因死亡率降低17%相关，其中全脂乳制品消费量越大，降低幅度越大。同年，另一项对超过6万名成年人平均随访九年的报告发现，乳制品摄入量越大，2型糖尿病风险降低29%。尤其是酸奶（不含甜味剂）和奶酪（如切达或帕尔马干酪等硬质奶酪，吸收较慢）与更好的预后最为相关，这与目前一些每天三份乳制品，其中一到两份为酸奶或奶酪的建议相吻合。
这里一个贯穿始终的主题是，每种宏量营养素的亚型——无论是碳水化合物、蛋白质还是脂肪——都很重要。在一项对超过12.5万名成年人长达32年随访的研究中，展示了与全因死亡率的关系（图3.2）。请注意，转向不饱和的单不饱和或多不饱和脂肪，伴随着更有利的寿命数据。在四项临床试验中，从饱和脂肪转向植物性不饱和脂肪与心血管和2型糖尿病风险的大幅降低相关。
在《科学》杂志上一篇颇具影响力的论文《膳食脂肪：从敌人到朋友？》中，大卫·路德维希（David Ludwig）及其同事指出，答案取决于脂肪的质量，而非含量水平。生酮饮食依赖高脂肪、低于10%的碳水化合物和低于20%的蛋白质，曾因其减肥效果而流行。但它也与较高的胆固醇和心血管风险、脑雾、流感样疾病（酮流感）以及促进脂肪肝有关。美国国立卫生研究院临床中心的一项随机试验比较了生酮饮食（76%的脂肪，主要为动物性）与植物性低脂饮食，且不限制食物摄入量。尽管生酮饮食给参与者带来的血糖负荷较低，但在两周内，它导致每天多摄入约七百卡路里。因此，低脂饮食组减重更多也就不足为奇了。这项小规模、严谨的试验挑战了碳水化合物-胰岛素模型的预期，该模型认为较高的胰岛素会驱动更强的饥饿感和食物摄入。一项有趣的小鼠研究表明，高脂饮食诱导的线粒体功能障碍，通过线粒体RNA，经由精子遗传给了雄性后代。这是对高脂饮食影响感到担忧的一个特别令人不安的原因。
图3.2 膳食脂肪来源与总死亡率的关系
咖啡爱好者们热情地接收了关于高达30%死亡率降低的报告，例如来自英国生物银行超过17万参与者的研究，以及另一项支持剂量效应的英国生物银行研究：咖啡喝得越多，寿命越长。然而，大多数研究都集中在每天大约四杯咖啡与最大益处相关。一项在欧洲十个国家对超过52万人口进行超过16年随访的研究发现，全因死亡率降低了12%，心血管死亡率降低了22%。在三项大型心血管队列研究中，增加咖啡摄入量与心力衰竭减少持续相关。在超过两百项关于咖啡和咖啡因消费的荟萃分析中，发现其与乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌和前列腺癌、心血管疾病、帕金森病以及2型糖尿病的风险降低相关。这些都是观察性研究，存在一个主要警告，即益处可能与其他因素有关，例如生活方式、饮食和运动，这些因素也可能有所贡献。我们没有因果关系或确凿的证据证明咖啡能改善健康结果。
尽管如此，关于咖啡和咖啡因的总体好消息得到了研究其对心脏影响的补充，特别是诱发心律失常如室性早搏（PVCs）、房性早搏（PACs）或心房颤动。几十年来，患者一直被警告不要喝咖啡，正是担心这种增加心跳风险。一项随机试验显示PACs没有增加，但确实显示PVCs有所增加。英国生物银行近45万名参与者的研究并未显示咖啡饮用者心律失常风险更高。事实上，在另一项对英国生物银行参与者的大型研究中，每增加一杯咖啡，心律失常的风险就降低3%，包括心房颤动和室性心动过速。这项研究还考察了影响咖啡因代谢的遗传标记，即代谢较慢是否可能与更多心律失常有关——但事实并非如此。
全部数据支持咖啡和咖啡因无害，并且可能（尽管存在一些不确定性）带来一些健康益处，甚至在一些研究中，脱因咖啡也显示出这种效果。如果这是真的，我们不知道咖啡是如何促进健康的。许多假说被提出，例如促进棕色脂肪组织，以及一个基于咖啡多酚绿原酸的胰岛素敏感性的假说。也许咖啡作为抗氧化剂起作用，有利地调节肠道微生物组，减少炎症，或促进DNA修复。这种关于因果联系的不确定性令人不安。
我们从围绕酒精消费的证据中看到的轮廓，比咖啡和咖啡因的要清晰一些。适量和大量饮酒都对人无益。长期以来关于红酒益处和“法国悖论”的神话从未得到充分证实；相反，在一项对近60万来自83项前瞻性研究的人群进行的分析中，这一说法被驳斥了。国际癌症研究机构将含酒精饮料归类为致癌物，多项队列和病例对照研究已证实其与口腔癌和食道癌有很强的联系。爱尔兰正在强制要求在酒类产品上贴上标签：“酒精与致命癌症有直接联系。”其他国家，如加拿大、挪威和泰国，也开始效仿。大多数研究支持一种J形曲线，即少量摄入（如每周两杯）可能对心血管和癌症有微小益处，这因年龄而异，但超过这个水平，风险就会显著增加。酒精摄入量与高血压之间也存在剂量-反应关系。这一点得到了英国生物银行一项研究的加强，该研究还考虑了对酒精消费的遗传易感性（称为孟德尔随机化）。证据支持酒精消费与两种不同类型的心血管疾病之间存在因果关系（图3.3）。一项研究显示，每周饮酒少于七杯会增加少量风险，但摄入量更高时风险呈指数级上升。或许，从这些混杂的数据中得出的最佳总结是，少量饮酒不是问题，但风险会迅速增加。
我将这两者归为一类，因为它们在降低与增加死亡风险以及相对环境影响方面处于光谱的两端。一端是加工肉类，如热狗、培根和香肠，它们与最高风险相关，被世界卫生组织认定为致癌物，其生产还会导致大量的温室气体排放。不远处，未加工的肉类、猪肉和牛肉，则增加了相关的死亡风险，被标记为“可能致癌”。
图3.3 酒精摄入量与心血管疾病的关联
在对超过五万三千名女性和两万七千名男性进行的前瞻性研究中，经过八年的随访，明确显示出与死亡率增加的关联（图3.4）。对立两极的环境影响也存在显著差异：从高肉食转向素食，将减少47%的温室气体排放。但这种对健康和环境双重有益的说法并非一清二楚。一项对所有研究（近120项）的系统性回顾确实证实了加工和未加工红肉增加癌症风险，但结论是风险很小且确定性低。一项类似的研究对心脏代谢结局也得出了同样的观点。这个问题肯定还没有定论。一项对近三万名美国人进行长达十九年随访的更近期研究得出结论，加工和未加工肉类，而非家禽或鱼类，与全因死亡率的少量增加有关。关于家禽则有一个转折：每周食用两份或更多未加工或加工肉类或家禽，与心血管疾病风险增加4到7%相关。
相比之下，植物性食物显然更健康。一项对九项研究、超过三十万参与者的总结显示，植物性饮食与2型糖尿病风险降低23%相关。一项对三十二项研究的荟萃分析表明，当用植物性食物替代加工肉类饮食时，能显著降低全因死亡率、心血管死亡率和2型糖尿病的风险。在日本超过七万二千名参与者中，植物蛋白的摄入与总死亡率和心血管相关死亡率风险降低11%相关。与生酮饮食相比，纯素饮食增强了免疫系统的反应能力。将3%的热量摄入从动物蛋白替换为植物蛋白，与癌症相关死亡率降低40%相关。一项系统性回顾进一步证实了植物性饮食与癌症风险降低的关联。在一项对同卵双胞胎的随机试验中，使用DNA甲基化标记（一种评估表观遗传年龄的方法）发现，与杂食饮食相比，植物性饮食减缓了衰老速度。
图3.4 红肉消费、死亡率与环境影响之间的关系。
那么植物性肉类替代品呢？它们的钠含量高，与包括扁豆和豆类在内的高蛋白植物来源相比，饱和脂肪含量更高，并且可能富含血红素（一种含铁的血红蛋白成分），如 Impossible Burger（超越肉汉堡），这与2型糖尿病风险增加有关。但目前缺乏足够的研究。底线是，你吃的红肉越多，尤其是加工红肉，你可能就越不健康。迄今为止，测得的心血管和癌症风险增加幅度虽小，但始终指向错误的方向。
许多研究证实了“健康饮食”的有益效果。三项大型前瞻性研究，累计涉及超过16.5万名女性和4.3万名男性，随访长达32年，结果一致表明，良好饮食与心血管风险降低15%至20%相关。在其中两项前瞻性研究中，发现了全因死亡率的降低，并且在心血管、癌症和神经退行性疾病方面呈现剂量关系。对于所有这些疾病，健康食品的摄入量越高，风险越低。这很好，但“健康饮食”究竟意味着什么？
我们知道它包括水果和蔬菜；豆类，如扁豆和鹰嘴豆；全谷物；坚果和种子；健康脂肪，如橄榄油和牛油果；以及富含ω-3脂肪酸的多脂鱼，如三文鱼和金枪鱼。单就橄榄油的消费而言，它与全因死亡率降低约20%相关，同时也能减少与心血管、癌症和神经退行性疾病相关的死亡。在一项对超过9.2万名参与者长达28年的随访中发现，与很少或不消费橄榄油的人相比，每天消费7克（半汤匙）或更多橄榄油的人，痴呆症风险显著降低28%。总的来说，这些食物是膳食纤维的良好来源，而我们都倾向于需要更多膳食纤维。每日约30克纤维的推荐量（根据年龄、性别和体型调整）源于一项对185项研究的荟萃分析，该分析显示，摄入高纤维饮食的人心脏病风险降低31%，2型糖尿病或结肠癌风险降低16%。纤维与超加工食品截然相反——它减缓消化，减轻血糖飙升，并有助于降低胆固醇。所谓的富含超加工食品的西式饮食，是促炎性的，并与代谢功能障碍、心血管疾病、糖尿病和结肠癌相关。一项将高纤维、“微生物组增强型”饮食与热量相同（等热量）但宏量营养素比例不同的西式饮食进行比较的随机试验显示，前者导致肠道吸收的热量每天减少超过一百卡路里（有些人甚至超过四百卡路里）。换句话说：将卡路里排泄出去，而不是吸收它们！
与每天不吃或少吃坚果和种子相比，每天只吃一把坚果就与心血管疾病风险降低20%相关，这在超过四十项研究中得到了证实。尽管坚果的热量密度很高，但其消费也与较低的肥胖和体重增加风险相关。
所有这些好东西的整体组合被称为地中海饮食（见下文）。令人高兴的是，这种饮食已经通过多项随机试验证实，这在营养科学领域并不常见。来自超过1280万参与者的随机试验和观察性研究的数据，为地中海饮食在降低任何原因死亡——心血管疾病、冠心病、心肌梗死、癌症、神经退行性疾病和糖尿病——方面的益处提供了强有力的支持。这是一个令人信服的结果清单！
| 地中海饮食 | 目标 |
|---|---|
| 推荐 | |
| 橄榄油 | ≥4汤匙/天 |
| 树坚果和花生 | ≥3份/周 |
| 新鲜水果 | ≥3份/天 |
| 蔬菜 | ≥2份/天 |
| 鱼（尤其是多脂鱼）、海鲜 | ≥3份/周 |
| 豆类 | ≥3份/周 |
| 索夫利特酱（Sofrito） | ≥2份/周 |
| 白肉 | 替代红肉 |
| 佐餐酒（可选，仅限习惯性饮酒者） | ≤7杯/周 |
| 不推荐 | |
| 汽水饮料 | <1杯/天 |
| 商业烘焙品、甜点和糕点 | <2份/周 |
| 涂抹脂肪 | <1份/天 |
| 红肉和加工肉 | <1份/天 |
十多年前，一项涉及7477名被认为心脏病风险增加的参与者的试验，将他们随机分配到地中海饮食（辅以特级初榨橄榄油）、地中海饮食（辅以坚果）或减少膳食脂肪的对照饮食。为期五年的随访显示，与对照饮食相比，两种地中海饮食使心血管死亡、心脏病发作或中风的风险降低了30%。最初的试验报告因随机分配错误和一些方案偏差而不得不撤回并重新发表，但结果没有实质性改变。这是营养学史上规模最大的随机试验之一，它指向了地中海饮食在被认为高风险人群中的一级预防益处。
那么二级预防呢，即已经表现出心血管疾病的人群？三十多年前，一项名为里昂心脏研究的试验，将约六百名心脏病发作幸存者随机分配到地中海饮食或对照组，结果显示，在为期五年的随访中，地中海饮食组的死亡率降低了70%。在最近一项对已确诊心脏病患者进行的随机试验中，将一千名参与者（83%为男性）的地中海饮食与低脂饮食进行了比较，随访长达七年。结果显示，地中海饮食使心血管事件（如心脏病发作、中风或需要搭桥手术）的风险降低了26%，在男性中则降低了33%。在超过两万五千名女性中进行的五年随访中，更高程度地遵循地中海饮食与全因死亡率降低23%相关。
在老年人中，一项对超过1200名65至79岁参与者进行的随机试验，评估了地中海饮食与常规对照饮食对肠道微生物组的影响。地中海饮食促进了与减少虚弱、减轻炎症和改善认知功能相关的细菌类群的生长。富含植物性纤维和发酵食品（如酸奶、奶酪和康普茶）的饮食已被证明能有利地调节肠道微生物组，促进其多样性，并减少免疫介导的炎症。
我们能做得比地中海饮食更好吗？一项对294名肥胖但无心脏病的人进行的小型随机试验，测试了三种饮食：地中海饮食、绿色地中海饮食（添加了核桃、绿茶和一种名为Mankai的植物性蛋白奶昔，并减少了肉类和家禽的摄入），以及健康饮食指导。绿色地中海饮食在降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、炎症标志物、血压和减轻体重方面，显示出比地中海饮食一些优势。但这项小型试验仅观察了血液标志物，规模不足以确定对结局的影响。尽管最终可能会有通过随机试验证明比地中海饮食更健康、预后更好的饮食，但迄今为止我们尚未见到。
除了整体健康的食物饮食外，还有一些有趣的氨基酸值得我们给予比以往更多的关注。牛磺酸不是我们只能从饮食中获取的九种必需氨基酸（组氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸）之一。大量的汇总数据显示，牛磺酸会随着我们的衰老而减少（在所有被评估的物种中都是如此），其缺乏与糖尿病、高血压、肝病、腹部肥胖和炎症相关。关于牛磺酸的一切都表明它可能是抗衰老的驱动力，从抑制线粒体功能障碍，到减少DNA损伤和炎症，再到减少细胞衰老。对年老的恒河猴（相当于45至50岁的人类）进行六个月的牛磺酸补充，其对健康跨度的促进作用是显著的：空腹血糖降低19%，骨密度增加，线粒体功能、肝功能和免疫系统的标志物得到改善。富含牛磺酸的食物包括贝类，尤其是扇贝、蛤蜊和贻贝，以及火鸡和鸡的深色肉。其他良好来源是啤酒酵母、牛奶、酸奶、奶酪和花生。除了红藻，它通常不存在于任何植物性食物中。是否应该服用牛磺酸补充剂来促进健康老龄化尚未确定，迄今为止也没有任何随机试验证实。
胆碱是一种有机化合物，而非氨基酸，它被认为是我们必须从饮食中获取的必需营养素。它对多种大脑功能至关重要。丰富的来源是鸡蛋（尤其是蛋黄）、牛肉、牛奶、香菇、大豆、鸡胸肉、花椰菜、西兰花和鱼。美国国家医学院建议男性和女性每天分别摄入550毫克和425毫克。就像我们必须从饮食中获取的九种必需氨基酸一样，按照推荐水平摄入胆碱，在上述健康食品的饮食中通常不是问题。对于65岁及以上的人群，补充胆碱与改善认知表现相关，但同样，这需要随机试验来解决这个问题。
减少热量或限时饮食是否能促进健康老龄化，一直备受关注。在第一次世界大战期间的丹麦，一项为期两年的自然实验数据显示，饮食限制与死亡率降低34%相关。一种标准方法是减少20%至50%的热量，同时保持宏量营养素的比例。这不同于生酮饮食，后者将碳水化合物摄入量大幅减少到每天50克以下，并从脂肪中获取70%至80%的热量。热量限制在促进多种模式生物（如酵母、果蝇和小鼠）长寿方面已被深入研究。然而，在恒河猴中，一项研究报告了寿命的显著增加，而另一项则显示没有差异。
比热量限制更温和、更易接受的替代方案是限时饮食和间歇性禁食。限时饮食通常指每天只在八小时内进食，其他十六小时不摄入热量（即16:8）。间歇性禁食则形式各异，从隔日禁食到每周禁食两天的5:2方案。与每天从早到晚不间断进食相比，这些饮食已被证明能达到更极端热量限制的益处，特别是在对胰岛素信号传导和其他途径的影响方面。许多小型随机试验的参与者差异很大，有的是瘦人，有的是超重或肥胖者，还有的是2型糖尿病患者。有些试验包含密集的指导和监测，而另一些则没有。当然，比较标准热量限制饮食和限时饮食方案的问题在于，仅在限定时间窗口内进食会导致一定程度的热量限制。
也许这里最重要的信息是，我们的消化过程似乎在有规律的饮食习惯下运作最佳。但我将回顾一些试验样本，让您感受一下它们的结果，其中一些是相互矛盾的。一项对139名肥胖参与者进行的随机试验发现，在十二个月后，热量限制和限时饮食在减肥和代谢标志物方面几乎没有差异。同样，在一项对116名超重或肥胖参与者进行的为期十二周的试验中，与全天正常饮食相比，限时饮食在减肥或代谢参数（包括胰岛素、血糖、血脂、活动量、能量消耗和脂肪量）方面没有益处。然而，另一项针对九十名肥胖者的减肥随机试验发现，与常规饮食（连续进食）相比，早上限时饮食（上午7点至下午3点）在减轻体重和脂肪量、降低舒张压以及改善情绪和睡眠方面更优越。另一项对75名2型糖尿病患者进行的限时饮食与连续进食的随机试验显示，前者能减轻体重并改善血糖调节。在一项对209名有2型糖尿病风险的人进行的试验中，每周非连续三天禁食二十小时，与基本热量限制或连续进食相比，仅在血糖调节方面有适度改善。许多小型间歇性禁食试验，无论是隔日还是一周两天，都显示出类似的益处，2024年发表的一项系统性分析也证实了这一点。
关于这些结果的普遍结论仍然难以捉摸。严格的热量限制饮食的问题在于难以坚持，且与骨密度和肌肉量减少以及脑功能减慢相关。我们的大脑仅占体重的2%，但消耗了20%的热量摄入。另一方面，多项研究支持其能改善免疫反应，并且可能与之相关的是，在实验模型中显示出潜在的抗肿瘤效果。目前尚未有任何热量限制、限时饮食或间歇性禁食被证明具有抗衰老特性，但一项小型随机试验显示，通过多次模拟禁食饮食的循环，依赖于一些生物标志物（免疫系统、肝脏、血糖调节）的改善，生物学年龄评分有所降低。在有更明确的证据之前，也许最好的实用建议是早点吃晚餐，至少在睡前三到四小时，并在第二天早餐前避免任何热量摄入。
几位参与了《柳叶刀·发现科学》那项研究的科学家签署了以下观点：“这种对禁食的狂热——以及认为它是通往减肥和‘健康’的明确途径的观念——为骗子创造了机会。”
所有这些都与我们的睡眠-觉醒周期——我们的昼夜节律——和肠道微生物组有关。我们超过一半的肠道微生物菌群在昼夜周期中呈节律性波动。我们的昼夜节律生理学对所有器官系统都有多样且重要的影响，包括营养吸收和肠道激素的产生。我们的中枢时钟由光设定，位于大脑的视交叉上核，而我们的外周时钟则分布在全身的器官和组织中。饮食时间的紊乱会使时钟不同步并诱发糖耐量异常。我们肠道的免疫细胞、肠道屏障和炎症反应都受到我们时钟系统的影响。这就是为什么保持每天相同的饮食模式是有益的。
尽管维生素和补充剂广受欢迎且市场营销力度很大，但几乎没有或根本没有确凿证据表明服用它们有益，尤其对于那些遵循健康饮食的人。维生素D曾被倡导用于预防，但各种随机试验和大型观察性研究均未能支持其益处。一项涉及近2.6万名参与者、随访超过五年的大型ω-3脂肪酸或安慰剂随机试验，未能显示其在预防心血管疾病或癌症方面有任何益处。一个可能的例外是，在老年人中每日服用复合维生素可能适度减缓认知老化，这在一项涉及573名参与者的随机试验中得到证实，他们每日服用善存银片（Centrum Silver）复合维生素或匹配的安慰剂（具体改善了情景记忆和整体认知）。作者将他们的结果与先前涉及约五千名老年人的随机试验相结合，然后声称这种益处相当于“大脑老化减少两年”，这一说法遭到了神经科学专家的反对。确实，复合维生素的随机试验已显示对保持认知功能没有效果，例如一项对六千名男性进行长达十二年跟踪的研究。一项对277项随机试验进行的综合评估，测试了维生素和补充剂，未能显示维生素A、B族、C、E、硒、抗氧化剂、钙、鱼油和许多其他广泛使用的物质有生存益处或能降低心血管死亡率。此外，有证据表明，钙加维生素D可能会增加中风和心血管死亡的风险，这在一项对老年女性进行的大型随机试验中得到证实。烟酸摄入似乎与通过促进炎症而增加心血管风险相关。仍有许多候选物质尚未得到充分测试，其中一些被称为“长寿维生素”，如前述的牛磺酸和胆碱以及其他几种。目前，我建议对它们持保留态度。
“一刀切”的普适性饮食——即对所有人都最优的饮食——的想法是天真的。我们每个人在基因组、新陈代谢、肠道微生物组和环境方面都是生物学和生理学上独一无二的。我们的食物摄入，至少部分是由我们的基因构成决定的，特定的基因变异与食物类型偏好相关。已知有数百种基因变异与我们的食物摄入相互作用，例如在有乳糖缺乏变异的人群中，牛奶能预防2型糖尿病。虽然我们早就知道个体化饮食的潜在好处，但这需要为每个人处理数十亿条数据，例如分析我们肠道中约一千种物种的四十万亿个细菌，以及我们的医疗状况、饮食、运动、睡眠、药物和许多其他层面的数据，比如我们基因组的三十亿个字母和食物中发现的超过两万六千种化学物质。
如果你在进食后血糖出现明显飙升，即使你的空腹血糖水平正常，你也处于患上心脏代谢疾病的更高风险中。这些飙升可以通过佩戴在手臂或腹部的连续血糖监测可穿戴传感器准确测量。对于在同一时间摄入的完全相同内容和数量的食物，不同个体在这些血糖飙升方面的反应差异显著。这使得血糖成为个体营养健康的一个窗口。越来越多的健康人正在尝试佩戴连续血糖监测（CGM）传感器I，它可以放置在手臂或腹部，并提供一到两周的准确测量值。直到2024年，CGM都需要医生处方，而现在FDA批准其可直接面向消费者购买，这进一步加强了这一趋势。从CGM数据中，大多数人会发现，他们经历的血糖飙升幅度各不相同，这与他们吃喝的东西、运动和睡眠的方式以及压力水平有关。虽然这些数据帮助人们了解自己血糖飙升的个体诱因，但我们尚无明确数据表明，避免飙升就意味着2型糖尿病、代谢综合征、心脏病或其他健康问题的病例会减少。尽管如此，避免血糖飙升的想法已经引发了一股热潮，像杰西·因乔斯佩（Jessie Inchauspé），即“血糖女神”（Glucose Goddess）这样的影响者，以及许多公司，如Level和Signos，都在推广CGM的使用。
以色列魏茨曼科学研究所的科学家们在2015年发表了一篇具有里程碑意义的论文，为个性化营养奠定了基础。他们深入研究了八百名无糖尿病的参与者。这是一个庞大的数据集，包含约150万个连续血糖传感器测量值，对应超过五千份标准化膳食，另有四万七千份日常食物摄入的膳食数据，以及参与者的肠道微生物组、血液检测和身体测量数据。通过一个考虑了可能涉及血糖飙升的一百多个因素的机器学习模型，关键的决定因素被证明是人的肠道微生物组，它由我们的饮食、遗传、社交接触和药物塑造。
肠道微生物组在预测我们对食物反应中的重要性，后来由英国一个小组通过类似的大数据和机器学习模型方法得到证实和扩展，该方法还将同卵双胞胎纳入了参与者群体，并且不仅测量血糖，还测量了甘油三酯。后者需要频繁的血液检测评估，因为没有可穿戴传感器来测量这个关键指标。值得注意的是，参与者的血糖和甘油三酯反应之间没有关系，这告诉我们，仅追踪血糖虽然有帮助，但不足以理解个性化营养。此外，问题不仅在于基因，因为同卵双胞胎在营养反应方面存在显著差异。虽然这些研究强调了肠道微生物组是我们对食物独特反应的主要贡献者，但许多其他因素，如睡眠模式、体育活动和进食顺序，也起着作用。
个性化营养的概念在一项对225名糖尿病前期参与者进行的前瞻性随机试验中得到了检验，该试验将一种预测血糖反应的饮食算法（基于临床和微生物组数据）与地中海饮食进行了比较。在六个月内，基于算法的饮食显著改善了血糖调节。这可能有助于高风险人群预防2型糖尿病的发生，或帮助已确诊的患者实现病情缓解。但此类结果尚待评估。在另一项个性化营养计划的随机试验中，观察到了血液甘油三酯、体重、腰围的减少以及肠道微生物组多样性的改善。
美国国立卫生研究院正投资1.89亿美元，作为“我们所有人”（All of Us）研究计划的一部分，研究一万名参与者。这项名为“精准健康营养学”的研究，收集的数据与以色列和英国的研究相似，但还包括双能X射线吸收测定法扫描、握力，以及通过附在眼镜上的自动摄食监测器拍摄的所有参与者食物的照片。约有五百人将在一个临床中心居住六周，接受密切监测。
利用人工智能来确定个体最佳饮食的工作仍处于早期阶段。2019年，我曾撰文论述人工智能的潜在优点，传达了我自己的多层次数据收集情况以及预测算法指导我食用许多不仅不诱人，而且对我已有的肾结石状况可能具有危险性的食物。这也很有挑战性，因为它不太可能是一次性的决定；你的最佳饮食可能会随着压力、体重减轻和你生理的重大变化而改变。最终我们会实现这一目标，将一个人的所有数据整合起来，但它是否会被采纳或改变临床结果，例如预防心脏病发作或糖尿病，将需要数年时间来确定。社会中日益加剧的健康不平等，对于我们物种的健康来说，似乎更为紧迫。
现在转向一个似乎更在我们掌控之中、并对健康结果有深远影响的因素：体育活动。没有什么能比定期运动更能促进健康老龄化了！运动可以被视为我们所知的最有效的单一医疗干预。如果你能设计一种药物，能在我们所有器官系统中发挥多样而强大的有益健康影响，那它将被视为一项奇迹般的突破。定期运动能带来心血管系统、大脑、胰腺、骨骼肌、胃肠道（增强短链脂肪酸的产生）、肝脏、脂肪组织、肠道微生物组和外周血管的有利适应。胰腺、骨骼肌和脂肪组织这三个器官系统的代谢三联效应，导致胰岛素敏感性增加。此外，运动通过多种途径保护我们免受动脉粥样硬化并改善心血管功能，包括降低血液中的脂质、增加骨骼肌的脂质氧化、减少骨髓中白细胞的产生（从而减轻全身和大脑的炎症）、改善我们的免疫系统反应性，以及在亚细胞水平上增强线粒体功能。一项随机试验显示，在抑制炎症生物标志物方面，运动比一种GLP-1药物更有效。美国国立卫生研究院一项旨在理解运动影响的重大计划——体育活动分子传感器联盟（MoTrPAC），在实验模型和人体中提供了多组学数据，验证了体育锻炼对多个器官（如免疫系统）的保护作用，并证实了性别特异性效应，尤其是在脂肪组织生物学方面。当我与斯坦福大学的尤安·阿什利（Euan Ashley），MoTrPAC的领导者之一，讨论此事时，他基于1958年一项关于伦敦巴士售票员与司机对比的研究以及许多近期报告，将大量证据解读为“一分钟的运动能换来五分钟的额外生命。而且，实际上还不止于此。如果你进行高强度运动，一分钟能给你带来七到八分钟的额外生命。”他把这番话告诉那些来诊所说没时间运动的病人。
与不运动相比，每周快走450分钟与多活4.5年相关。这一证据来自一个对超过65万名个体进行超过十年随访的队列研究。
多种相关益处体现在所有主要器官系统中。除了降低心血管死亡率和癌症死亡率外，我们还看到全因死亡率的降低。一项对196项研究、涉及超过三千万参与者的系统性回顾报告称，这与全因死亡率降低31%有关，并呈现“剂量反应”关系，即活动越多，益处越大。在一项对超过四千名参与者进行十年研究中，也看到了增加体育活动改善睡眠的类似幅度的益处。
中等强度和剧烈体育活动意味着什么？快走、在平地上骑自行车、跳舞或园艺，伴随着心率和呼吸加快但仍能舒适交谈——这就是中等强度。剧烈活动是指因慢跑、游泳、篮球或足球等竞技运动、椭圆机、爬楼梯和其他有氧运动而导致呼吸困难、心率加快。
一项对英国生物银行近7.2万名成年人进行的前瞻性研究，通过腕戴式加速计进行为期约六年的随访，证实了所有这些有利结果，并发现中等到剧烈体育活动与益处增加之间存在线性剂量-反应关系。在一项对老年女性的大型队列研究中，每周进行超过150分钟的体育活动与跌倒减少相关，在老年人中则与保持认知功能相关。总体而言，在体育活动对全因和心脏相关死亡率方面，女性比男性获益更多。
然而，关于中等或剧烈运动是否存在益处平台期，存在争议。一方面，一项对超过40万名平均年龄43岁的美国人进行十年随访的研究显示，在降低死亡率方面没有益处平台期。另一方面，一份对超过11.6万名成年人进行三十年随访的报告显示，当中等强度运动达到每周300至600分钟，或剧烈运动达到每周150至300分钟时，人们的体育活动达到平台期，这与死亡率（全因、心血管、非心血管）的降低相关。一项对多项研究的系统性回顾也同意这一发现，即更高的剂量不一定与更大的死亡率益处相关。同样，来自观察性研究的大量证据也不支持另一种假说（图3.5），即过度体育活动会丧失健康益处。
尽管大量证据支持运动能提高寿命，但根据自我报告，只有四分之一的美国成年人从事足够的休闲时间有氧和肌肉强化体育活动，以满足每周150分钟或以上的中等强度体育活动，或75分钟或以上的剧烈体育活动，以及每周至少两次肌肉强化活动。全球范围内，体育活动不足的成年人比例被确定为27.5%。
多项研究估计了每年可以预防的美国成年人死亡人数：每天仅需十分钟，可预防11万例死亡；三十分钟，则可预防27万例。然而，老年人中被称为碎片化体育活动的，即持续时间少于五分钟的活动，或长时间看电视，都与更高的死亡风险相关。
那么步数呢？它们可以被腕带、智能手表和数字加速计追踪器轻松且大部分准确地计算。经常被引用的每天10,000步的阈值从未得到验证，而许多研究表明，益处在低得多的水平上就开始显现，这取决于队列的特征。例如，在一个约1.7万名平均年龄72岁的女性队列中，发现全因死亡率的降低在每天2,700步时就开始出现，而益处的大小增加到大约每天7,500步时达到平台期。一项对12项研究、超过11万人的系统性分析发现，从每天2,500步开始就与益处相关（全因死亡率降低8%），并逐步降低至每天8,800步（全因死亡率和心血管事件降低60%）。还有一个额外的益处，即每分钟走的步数，而与总步数无关。巧合的是，备受吹捧的、未经实证提出的10,000步目标，得到了英国生物银行一项对超过7.2万参与者的研究的支持，该研究发现，每天走9,000到10,500步时死亡风险最低。在一项对十项研究的分析中，也注意到了步行的价值，更快的步行速度，即每小时2.5到5英里，能更好地预防2型糖尿病的发生。
图3.5 运动训练量与心血管结局的剂量-反应关系，其中下图为关于过度剧烈体育训练的替代假说。
在一项涉及九个前瞻性队列、超过75万名参与者、随访十年的研究中，考察了运动与15种不同类型癌症的关系。结果显示，在七种癌症类型（结肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和子宫内膜癌）中，存在显著的剂量-反应曲线益处——运动越多，癌症越少。最近，在一项对超过6万人口、17种癌症类型的研究中，剧烈运动也与头颈癌、肺癌、膀胱癌和胰腺癌的减少相关。
在超过7.8万名英国生物银行参与者中，通过腕戴式加速计进行了为期七年的随访，以确定步数与全因痴呆症之间的关系：每日高达9800步的剂量与保护作用相关，高强度或高步频的步数同样如此。体育锻炼与认知之间的关系已得到深入研究，报告近两千篇，随机试验八十项。对随机试验的回顾表明，运动的有利影响是一致的，但效果较小。其机制与增加的大脑神经发生和可塑性、运动的抗炎作用以及改善的心血管健康有关。
使用步数作为体育活动的替代指标的问题在于，它不代表离散的运动时间，即一种非职业性的努力。每周150分钟中等强度体育活动的建议，意在由专门的训练时段组成，而非零散的开始和停止，并伴有持续的心率升高，以促进有氧心血管健康。
几十年来，作为一名心脏病专家，我只强调有氧运动的必要性，而忽略了力量、抗阻和平衡训练的重要性。这是一个错误，特别是近年来所有证据都突显了我们随着年龄增长而流失的肌肉量及其重要的预后意义。有氧调节应被视为运动的两个必要维度之一。这种活动可以是俯卧撑、引体向上、仰卧起坐、深蹲、弓步，以及使用重量、弹力带或器械，理想情况下应锻炼到所有肌肉群（手臂、胸部、腹部、腿部、臀部和背部）。在进行坐立测试（即你在三十秒内能做多少次，65岁以上女性为11到12次，男性为12次）后，可以通过深蹲、屈体和推举加上轻重量（从五磅哑铃开始）来增强肌肉力量。等长运动，如每天做八分钟墙壁深蹲，每周三次，能像有氧运动或高强度间歇训练一样有效地降低血压，这在一项对270项随机试验的回顾中得到证实。与有氧运动不同，研究抗阻训练与全因死亡率关系的研究表明，每周六十分钟可能代表一个平台期。
肌肉质量和力量大约在五十岁时开始下降。在六十到九十岁之间，男性失去约33%的肌肉量，女性失去约26%。肌肉力量也随之下降。保持核心力量对于良好的姿态、避免背痛和关节炎至关重要，同时还能促进活动能力和平衡。
每周进行六十分钟的抗阻训练与全因死亡率降低约25%（图3.6）的相关性，并不能说明全部情况。其益处还延伸到与心血管和癌症死亡率降低、内脏脂肪减少、睡眠质量改善、骨密度增加、平衡能力增强以及心理健康改善的相关性。一项对老年人进行为期一年的抗阻训练与非锻炼对照组的随机试验发现，其肌肉力量的益处可持续长达四年。
图3.6 抗阻训练时长与全因死亡率风险的关系。
对这些数据的综合回顾促使我开始进行定期的抗阻和力量训练，每周四到五次，每次至少二十分钟到三十分钟。如果我注定要变老，我宁愿变得强壮而老！我还选择做了一次双能X射线吸收测定法（DEXA）扫描，这个测试成本相对较低（约50-75美元），可以测量我的骨密度、肌肉量和脂肪量。我的结果如图3.7所示。我不明白为什么这个测试在许多医疗中心没有提供或使用，因为它传达了如此多有用的信息。
如前所述，与保持肌肉量相关的蛋白质摄入，握力作为整体力量的代表，是一个重要的预后指标。与抗阻训练的曲线不同，握力与全因死亡率降低的关系是线性的（图3.8），这是根据48项涉及超过110万参与者的研究所确定的。每增加5公斤的握力都会产生影响，并且有很多方法可以增强你的握力，例如挤压压力球或网球，或在健身房使用拉力棒，每组至少十次，每天五到十次。三种主要的握力类型是：挤压式，如拧开瓶盖；支撑式，如抓住杂货等物体；以及捏持式，用指尖和拇指拿笔。五十岁以后，我们平均每年失去超过2%的握力。一个好方法是买一个测力计——它们不贵——测试你的握力，并努力提高它。简单的压力球或网球练习应该在几周内见效。单靠它本身可能不会对你的健康跨度产生实质性影响，因为握力与生存之间的关联绝非已确立的因果关系。但至少，它将在未来多年里帮助你完成许多实际任务。
图3.7 我的DEXA扫描结果
图3.8 握力与全因死亡率的关系。
在结束运动类型讨论之前，我们需要谈谈平衡，最好通过单腿站立测试来评估，并根据年龄进行调整。如果你六十岁及以上，你应该能站立三十秒或更长时间。对于四十或五十岁的人，目标至少是四十五秒。与握力和抗阻训练时间一样，单腿站立不能坚持十秒的人，其全因死亡率会加倍。平衡可以通过练习单腿站立或脚跟对脚尖行走来改善。伸展运动，如前屈，或通过普拉提或瑜伽，有助于提高柔韧性。
有一件事你不应该长时间做：坐着。虽然我最初对坐着的时间与死亡风险之间的联系以及智能手表上频繁的提醒通知持怀疑态度，但许多前瞻性研究都得出了一致的结果，例如一项对超过48万名参与者进行长达十三年随访的研究。那些主要在工作中坐着的人，在调整了潜在的混杂因素后，其全因死亡率增加了16%，心血管死亡率增加了34%。这份报告及其他报告表明，增加体育活动可以帮助减轻久坐的有害影响，但最好还是限制坐着的时间，并从中获得体育活动的益处。
我们现在对运动和饮食的协同作用有了更好的理解。在糖尿病前期患者中，通过热量限制和多模式运动（运动+抗阻）实现10%的体重减轻，其胰岛素敏感性的改善远大于仅通过热量限制。运动如何保护我们免受肥胖、代谢综合征和2型糖尿病侵害的机制正在被揭示，随着一种代谢物（N-乳酰-苯丙氨酸，Lac-Phe）的发现，该代谢物由运动诱导，并能减少食物摄入。
关于运动的最佳时机，我们的生物钟蛋白和昼夜节律发挥了作用，一些研究表明，下午晚些时候或傍晚比早上更适合运动表现，而另一些研究则发现早上更佳。在空腹状态下运动可能对脂质利用和血糖调节有一定好处。总的来说，没有明确的完美时间，但有充分的支持表明，个人保持相同的模式，无论是在一天中的早些时候还是晚些时候，都是有益的。
现在来听一条关于运动的鼓舞人心的信息：永远都不晚！想想理查德·摩根（Richard Morgan）的故事，一位93岁的男士，他的事迹被《应用生理学杂志》报道。在他七十多岁时，他一生中第一次开始定期运动，在他后院的小棚里使用划船机，平均每天锻炼四十分钟。同时，他保持高蛋白饮食，每周进行两次力量训练，包括哑铃、弓步和卷腹。他现在已经赢得了四次室内划船世界冠军，累计划船的距离相当于绕地球十圈。爱尔兰利默里克大学（他的孙女是那里的生理学实验室研究员）的广泛评估显示，他165磅的体重中，80%是肌肉，15%是脂肪。他的最大摄氧量（VO2）与年轻成年人的报告相似。运动时的峰值心率是每分钟153次，这更接近我们预期在五十岁左右的人身上看到的数据。这个非凡的案例告诉我们，没有年龄限制能阻止我们通过锻炼来对抗衰老的影响，甚至有可能将运动作为逆转衰老的手段。
一个宁静、美好的夜晚睡眠可以带来一种神奇的恢复和健康感。近年来，我们对睡眠时发生的事情以及它为何对我们的健康如此重要有了更深入的了解。在睡眠期间，代谢废物通过脑脊液和间质液被运出大脑。不要与我们身体其他部位的淋巴系统和淋巴结混淆，大脑的“类淋巴系统”（glymphatic system）是一个与脑脊液的废物清除能力相互作用并互补的血管网络。在非快速眼动睡眠期间，会出现大量的脑脊液流动。在年轻健康的个体中，仅一晚的睡眠剥夺就已记录到废物清除受损，这反映在脑成像中看到的β-淀粉样蛋白增加上。这种蛋白的大量积累被认为是阿尔茨海默病发展的前兆。脑脊液和间质液的流动动态受到神经血管耦合和我们的昼夜节律的影响：白天，我们的废物产生量高，血管张力增加，而慢波神经元活动低。这些动态在夜间则反转。用迈克尔·格兰德纳（Michael Grandner）和法比安-何塞·费尔南德斯（Fabian-Xose Fernandez）的话来说，“睡眠是一种不可协商的生物状态，是维持人类生命所必需的……我们对睡眠的需求与对空气、食物和水的需求并行。”睡眠与健康结果之间的关系是深远的，包括全因死亡率、心血管死亡率、癌症死亡率、癌症风险、2型糖尿病和代谢功能障碍、免疫系统功能、肥胖、阿尔茨海-默病、高血压、中风、女性生殖健康以及心理和行为健康。简要回顾几项相关研究，可以感受到其巨大影响。来自英国生物银行队列研究的数据，对近9.9万名平均年龄62岁的参与者使用睡眠追踪器，发现睡眠规律指数（SRI）（个体在相隔24小时的任意两个时间点处于相同睡眠或清醒状态的概率，取七天平均值）与全因、心血管和癌症死亡率相关（图3.9）。
图3.9 睡眠规律指数（SRI）与全因死亡率（A）、心血管疾病（CVD）死亡率（B）和癌症死亡率（C）的关系（调整后风险比（HR），风险度量）。
在近八千名参与者中，经过二十五年的随访，五十至六十岁时睡眠时长为六小时或更少的人，与睡眠七小时或更多的人相比，患痴呆症的风险增加了30%。在一项针对习惯性睡眠时长少于6.5小时且BMI在25至30 kg/m²之间的人进行的随机试验中，仅仅通过指导改善睡眠，就使睡眠时间额外增加了1.2小时，每日热量摄入显著减少（270卡路里）。一项对年轻健康男性进行的研究，他们在经历了一晚的睡眠剥夺与充足睡眠后，接受了脂肪组织和肌肉活检，结果显示，在转录组、蛋白质组、表观遗传组和血液代谢物方面出现了有害的促炎变化。在德国和美国，因夏令时而减少一小时睡眠，与两国在四天内心脏病发作率显著上升相关。
那么我们需要多少睡眠呢？解决这个问题的最佳研究之一使用了英国生物银行的数据，来自近50万名参与者，其中4.8万人接受了脑成像，15.6万人有6到10年的随访。主要发现是，大约七小时是最佳的睡眠时长。
正如你在图3.10中看到的，睡眠时长与健康的关系并非线性。令人惊讶的是，超过七小时后，无论是在急性期还是在随访期间，都有一致的认知和心理健康下降迹象，以及大脑结构的不利变化。同样一致的是，长睡眠（超过八小时）与全因死亡率升高（约30%）的关系，这在先前一项涉及近140万人的研究中已经确立。总结所有关于睡眠时长和心血管疾病的研究，每晚睡眠时间低于七到八小时阈值一小时，总心血管疾病风险增加6%。每晚睡眠时间超过该七到八小时阈值一小时，总心血管疾病风险增加12%。
图3.10 英国生物银行研究中睡眠时长与认知及心理健康的关系。
2017年，加州大学伯克利分校的神经科学教授马修·沃克（Matthew Walker）敲响了警钟，称无声的睡眠缺失流行病是“我们二十一世纪面临的最大公共卫生挑战”。甚至在新冠疫情之前，就有35%到40%的美国人经常每晚睡眠不足七小时。一项对荷兰、英国和美国110万使用睡眠追踪器的参与者的34项研究进行的汇总分析，探讨了不同国家之间的睡眠时长差异。结果显示，美国人睡得最少。同一项研究还按年龄细化了失眠症状。在65岁以上的人群中，15%有入睡困难，20%有维持睡眠困难，34%有清晨早醒。
老年人睡眠的问题有三个方面。深度睡眠减少，这是促进所有系统健康以及记忆和认知的宝贵的非快速眼动睡眠子阶段。到四十多岁后期，深度睡眠已经比青少年时期降低了60%以上；到七十岁，则下降了80%到90%。此外，睡眠更加碎片化、中断——睡眠效率降低——即在床上的睡眠时间百分比。除了这些干扰，还有昼夜节律时间的倒退，导致更早的就寝时间和更早的醒来。
我们昼夜节律的主起搏器时钟位于下丘脑内的一个小区域——视交叉上核，由来自光的外部线索进行同步。精密的分子电路将其与我们的肌肉、肝脏、肾上腺、肾脏、免疫系统、心脏和胰腺连接起来。由于一个分子时钟调节基因的突变，一种罕见的家族性短睡眠状况，没有不良后果，这例证了24小时睡眠-觉醒周期的关键作用。如果我们能模拟那个时钟控制，我们或许能够以更少的睡眠时间促进更好的睡眠质量和效率（想想未来的基因组编辑）。
因此，我们面临着促进更好睡眠的挑战，这对于健康老龄化至关重要，而衰老本身却在损害睡眠质量。有些事情有所帮助，比如每天保持相同的睡眠模式，包括周末。这包括有规律的运动和饮食模式，并与就寝时间保持数小时的充分间隔（想想早期的限时饮食）。一个凉爽、完全黑暗、安静的卧室，以及避免电子设备发出的干扰昼夜节律并抑制褪黑素产生的蓝光，都是简单的技巧。白天小睡的利弊一直是个争论的来源，但一项大型观察性研究发现，每周小睡一到两次与心血管事件显著减少相关。大多数研究小睡的流行病学研究表明，其时长很重要，下午较长的午睡，尤其是超过一小时，与风险相关。
近年来，睡眠追踪器大受欢迎，包括Oura戒指、智能手表和健身手环等可穿戴设备，以及可以放在床边或床上的智能手机应用“近物”（nearables）。这些设备大多依赖加速计来检测睡眠中的运动，并试图推断快速眼动（REM）、非快速眼动睡眠阶段的时长以及总睡眠时长。你可以通过在床上阅读来轻松地欺骗这个指标，我亲自测试过。更复杂的设备，如Oura，整合了心率、运动、体温和血氧水平，这与正式的睡眠实验室测量结果更一致，而且优点是在自己的床上进行。问题在于，它们的睡眠评分算法没有标准，并且普遍缺乏对报告准确性的验证。讽刺的是，使用追踪器会诱发或加剧焦虑，从而干扰睡眠质量。另一方面，它们可以帮助自我诊断导致睡眠不佳的诱因，如酒精、晚餐过晚、咖啡因或蓝光。
很少有经过严格评估的干预措施被证明能改善睡眠质量。专业组织推荐认知行为疗法作为一线治疗，因为大量证据证实了其疗效。这种治疗通常需要训练有素的治疗师，并需要大量的时间投入和费用。然而，通过智能手机应用可以模拟面对面指导的放松训练、避免刺激和改善睡眠卫生。一项使用智能手机应用的数字认知行为疗法的随机试验，招募了超过1700名失眠参与者，结果显示失眠症状以及功能健康和心理幸福感均有改善。这份报告及其他报告鼓励采用非药物方式来改善健康的睡眠时间表。
褪黑素或镁等补充剂已在许多小型随机试验中进行了研究，结果显示它们对促进睡眠质量的效果相对较小，且两者的证据质量都被认为很低。同样的问题也存在于补充剂南非醉茄和处方药曲唑酮的低质量数据上。几家公司正在大力推广能调节体温以促进睡眠质量的床，但同样，证明它们有效的证据仍然很薄弱。许多正在进行的药物发现项目旨在找到一种有效且安全的药物，以满足这一未被满足的需求。
在结束睡眠话题之前，我若不强调睡眠呼吸暂停症，将是我的疏忽。这是一种常见的睡眠中断，影响着美国34%的男性和17%的女性。最常见的症状是白天过度嗜睡，但即便如此，在超过一半的受影响者中也未被报告。其他症状包括大声打鼾、睡眠中呼吸停止（由他人报告）、睡眠中喘息以及难以保持睡眠。一旦怀疑，可以通过家庭睡眠呼吸暂停测试进行诊断，其灵敏度和特异性约为80%，从而避免了正式的睡眠实验室研究。根据我的经验，避免这种正式研究是可取的。它们不符合生理规律且昂贵，很少看到有人能得到正常结果。对于有症状的个体，从减肥和运动到保持下颌前倾的口腔矫治器，再到气道正压通气设备、手术等多种干预措施，已被证明是有效的。由于睡眠呼吸暂停症与心血管和代谢疾病风险增加两倍或更多相关，因此对其在有症状个体中的诊断和管理显然至关重要。
空气污染和其他环境毒素对健康的危害最近变得更加明显。健康指标与评估研究所（Institute for Health Metrics）得出结论：“颗粒物空气污染是全球疾病负担的主要贡献者。”即使是短期接触可吸入颗粒物（PM）10微米或更小（PM10）和细颗粒物（小于2.5微米）（PM2.5），也与全因、心血管和呼吸系统死亡率增加相关，每种PM类型都与这些结局独立关联。全球每年约有一百万人死于短期细颗粒物暴露。细颗粒物空气污染与死亡率之间的超线性关系意味着，即使在低暴露水平下，风险也存在陡峭的增加斜率。对于PM2.5对心血管健康的慢性影响，尚未确定安全阈值。估计有20%的2型糖尿病与长期暴露于细颗粒物有关（图3.11）。PM2.5、二氧化氮和臭氧的风险已被证明存在于当前国家空气质量标准以下。认知能力下降、对新冠疫苗的免疫反应减弱以及因高峰时段交通而增加的血压，也与空气污染有关。这些多器官系统损害的机制包括全身性炎症、免疫功能受损、氧化应激增加、自主神经系统功能障碍和促凝血效应（图3.11）。空气污染的PM2.5并非通过诱导基因突变作为肺癌的主要驱动因素，而是通过激活免疫细胞及其引发的炎症，在增加肺癌风险方面发挥了关键作用。室外污染，包括PM和臭氧，估计占全球死亡率的约6%，现在每年超过800万例过早死亡，其中超过80%可以通过淘汰化石燃料来解决。约有1.3亿美国人生活在臭氧或颗粒物污染水平不健康的地区，且这一数字正在迅速增加。气候危机，伴随着陆地和海洋表面温度的新高峰以及大范围的野火，以及极端高温和野火烟雾的协同危害，无疑正在使情况变得更糟。
图3.11 空气污染的多系统毒性。
我们环境中不仅是空气污染构成重大风险。二手烟已被证实与缺血性心脏病、中风、2型糖尿病、哮喘和乳腺癌有关。室内无味气体氡的中等水平与非吸烟性肺癌和中风风险增加相关，但75%的美国家庭尚未检测氡。目前约有三分之一的人口暴露于显著阈值水平以上，这比之前的估计高出四倍。
杀虫剂与多种癌症、2型糖尿病、认知功能障碍、帕金森病、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、不孕症和嗅觉丧失的风险相关。一项对已发表研究的系统性回顾发现，支持这些风险的证据存在，但由于缺乏严谨的前瞻性评估，证据尚不确凿。《消费者报告》根据农业部几年的数据，发布了如何减少食物中杀虫剂暴露的实用建议。通过禁止相关的有机磷酸酯和氨基甲酸酯，可以降低杀虫剂的健康风险，但目前尚未采取行动。
除了气体，还有噪音污染对健康的风险，远不止损害我们的耳朵。约有一亿美国人每天持续暴露于超过七十分贝的环境中，这相当于整天站在洗衣机旁。长期噪音污染，尤其是夜间，与应激激素增加、全身性炎症、高血压、心脏病和2型糖尿病相关。
微塑料（1微米至5毫米）和纳米塑料（小于1微米，比一粒灰尘还小）携带超过一万种化学物质，如双酚类和邻苯二甲酸酯；它们已在我们的环境、食物、环境空气、海洋和瓶装饮用水中无处不在；并与严重的健康危害相关。塑料产量逐年增加，从1950年的不到两百万吨到今天的超过四亿吨，已累计超过六千亿吨，这些塑料永远不会消失。平均每升瓶装水中含有超过24万个颗粒；其中90%是纳米塑料。记录微塑料在我们空气和水中的普遍存在是一回事，但在我们的动脉、大脑、血栓、肝脏、肠道、肺、胎盘、睾丸和其他组织中发现它，则是另一回事。
在一项对超过三百名接受颈动脉手术的患者进行的重要研究中，分析了他们的动脉粥样硬化斑块中的微塑料，大多数患者的动脉中发现了聚氯乙烯或聚乙烯的证据。与未携带塑料的患者相比，微塑料的存在不仅与动脉的显著炎症相关，而且在三年的随访中，心脏病发作、中风或死亡的风险也高出四倍以上。在一项关于睾丸中微塑料的研究中，所有二十三名男性都检测到了这些物质，其水平是犬类睾丸的三倍，并且它们的存在与睾丸重量减轻和精子数量减少相关。在患有自身免疫性疾病炎症性肠病的患者中，粪便中的微塑料明显高于健康对照组，其水平与疾病严重程度相关。在心脏病发作、中风或深静脉血栓患者的血栓中，80%检测到了微塑料。在人脑细胞中，包括脑肿瘤患者的细胞中，也检测到了微塑料。在接触微塑料后，癌细胞以加速的速度扩散，并在分裂时将颗粒传递给子细胞。已描述的关联包括哮喘、各种癌症、间质性肺病、认知能力下降、心脏代谢疾病、神经发育迟缓、早产和不孕症风险的增加。
2024年，《消费者报告》的封面文章《如何少吃塑料》对85种特定食品进行了排名（安妮有机奶酪饺子以每份53,579纳克总邻苯二甲酸酯含量居首，其次是温迪的脆皮鸡块，为33,980纳克）。建议的限制暴露策略包括避免使用塑料食品储存容器、快餐和高脂食品（因增塑剂为脂溶性，含量更高）；使用玻璃或钢制水瓶和木质或钢制厨具；以及限制使用乙烯基。尽管迫切需要解决日益严重的塑料危机，但几乎没有采取任何行动。
就像永久性塑料一样，人造的全氟或多氟烷基物质（PFAS）具有如此强的氟-碳化学键（F-C，是永久性化学品的关键特征），以至于它们不会分解。在环境保护局测试的超过四万五千个水样中，31%被认为是有害的，并且并未位于任何可疑的污染源附近。高暴露于这些化合物与肾癌和睾丸癌、肥胖、怀孕期间血压升高和先兆子痫、高胆固醇、炎症性肠病以及甲状腺、肝脏、大脑和免疫系统损害有关。全球研究表明，美国和澳大利亚的水中PFAS浓度最高。几乎所有美国人的血液中都有可测量的PFAS。
解决自来水中的PFAS负担，可将美国的暴露量减少20%。PFAS的其他众多来源仅举几例：黄油、加工肉类和海鲜等食品，服装、地毯和家具，牙线，快餐包装纸，微波爆米花袋，披萨盒，瑜伽裤，运动鞋，太阳能电池板，不粘炊具，指甲油，消防泡沫和人造草皮。还有一个双重打击：大多数塑料三明治袋含有高水平的有毒PFAS。3M公司仍在1.6万种产品中使用这些物质，其长达数十年的掩盖行为最近在一名员工发现非公司员工血液中存在PFOS（一种PFAS，全氟辛烷磺酸）后被曝光。
在超过一万种PFAS化学品中，环境保护局于2024年宣布了其首个饮用水PFAS标准，以进行监管，仅限制其中六种的含量。显然，与微塑料一样，我们还有很长的路要走。
电离辐射医学影像研究，包括CT（计算机断层扫描，也称CAT）扫描和核医学影像，在美国的使用频率过高，并与癌症风险增加相关。
还有关于接触金属，包括镉、钨、铀、钴、铜和锌，及其与心血管疾病关系的担忧。一项对超过六万五千名不同种族参与者的前瞻性研究，评估了这六种金属的尿液水平，发现心血管事件和全因死亡率显著增加，且与水平升高成正比。
所有这些化学品和污染物，加上我前面回顾的超加工食品，都对健康构成了未被充分认识或处理的危害。例如，近年来年轻人中各种癌症发病率的显著上升，可能归因于这些环境因素。
对孤独感和社会孤立作为关键公共卫生问题的关注日益增加。一项对九十项队列研究（包括超过220万人）的系统性回顾显示，孤独感与全因死亡率增加32%、心血管死亡率增加34%以及癌症相关死亡率增加24%相关。值得注意的是，孤独感与这些不良结果之间的因果关系尚未确定。独居、没有家人和朋友探访、没有每周的团体活动，都会导致社会孤立。肥胖者比非肥胖者更容易面临社会孤立和孤独感。一项英国生物银行的研究，包括近四十万名平均年龄五十六岁的参与者，并进行了十三年的随访，发现在23%的肥胖人群中，孤独感和社会孤立程度越低，全因死亡率越低。我们正处于确定生成式人工智能工具是否能帮助减少孤独感的最初阶段，这些工具可以补充或替代与人的互动，但一项在有孤独感和自杀倾向的学生群体中使用GPT-3的研究提供了一些令人鼓舞的初步结果。我们可能不喜欢机器帮助我们的孩子避免自杀的想法，但如果这种人工智能有效，我们真的能选择至少有时不使用它吗？评估生活方式+因素时，应包括你或你关心的人表现出的社会孤立和孤独感的程度，以及所有可能的应对措施。
本章讨论的几乎所有内容都与健康的社会决定因素有关。2017年一篇关于170万人口过早死亡决定因素的关键论文，为社会经济地位作为独立风险因素的重要性提供了明确支持。社会经济地位决定了一个人获得良好健康的可能性，其影响程度不亚于吸烟、过量饮酒、高血压、2型糖尿病或缺乏体育活动。饮食中未加工食品较少、睡眠不佳、空气污染更严重以及体育活动较少，在社会经济地位较低的人群中不成比例地更为常见。首次关于教育与成人死亡率关联的系统性回顾显示，教育年限每增加一年，死亡风险约降低2%，呈现剂量-反应关系。如果我们希望看到全人群健康跨度的改善，就必须减少显著的不平等。食物沙漠是真实存在的。美国有超过六千五百个，居住着总计两千四百万人口。一项研究使用GPS追踪了两年内对35.9万家食品零售商的9400万次访问。大多数人会到社区以外的地方购买食物，平均距离为3.7英里。前往销售健康食品的零售商的行程，与肥胖和心脏代谢疾病的患病率的关联性，比当地健康食品零售商的比例更强。一项对超过五万七千名成年人的研究显示，影响超过五千万美国人的食物不安全，与全因过早死亡相关，与食物充足的人相比，风险增加了约50%。“食物即医药”项目旨在解决食物沙漠和食物不安全问题，已引起广泛关注，但随机试验尚未证实其能改善临床结局。需要付出更多专门的努力来对抗不平等，以便正在发生的健康跨度改善不会仅限于社会经济地位高的人群。
我对生活方式的扩展观点对人类健康跨度产生了可衡量的影响。根据一项针对美国人的模型研究，从二十岁开始，将典型的西式饮食持续转变为我们所审视的最佳饮食，将使寿命增加十多年。同样，一项针对四十岁人群的英国生物银行模型研究计算出，采用健康饮食可使预期寿命增加九年。在一项涉及一万四千名美国人的研究中，那些不吸烟、不肥胖且适度饮酒的人，比没有这三重生活方式因素的同龄人平均多活七年。
另一项对超过七十万美国退伍军人的研究显示，在预期寿命方面还有更多的收获。在这批退伍军人中，所有八个因素——从不吸烟、体育活动、不过量饮酒、恢复性睡眠、营养、压力管理、社交联系和无阿片类药物使用障碍——的累积效应，与40岁时男性预期寿命增加24年、女性增加20.5年相关。基于这些相同因素的生活方式评分，与成为百岁老人的可能性增加相关。一项关于健康生活方式的前瞻性研究，包括从不吸烟、BMI低于25 kg/m²、高质量饮食评分、定期运动和不超过适度饮酒，与健康老龄化的显著改善相关，在50岁时，大约能增加八到十年无癌症、心血管疾病或2型糖尿病的生命年数，如图3.12所示。有利的生活方式与从低到高遗传风险范围内较低的痴呆症风险相关。一项涉及十三年随访的英国生物银行研究，通过多基因风险评分计算，强调了生活方式对减轻遗传易感性的能力，显示其对超过四十种疾病的有利影响。
这是对健康老龄化至关重要的生活方式因素的概览。这些因素广泛、全身性、显著的影响，也是其相互依赖性的函数。这不仅仅是饮食、运动、睡眠或社会孤立的问题。我们的环境暴露比通常承认的要重要得多。所有这些因素共同构成了一个健康的“生活方式+”组合。它们可能被认为是“低技术”，因为关于某些方面，特别是饮食和运动的知识，已经存在了数千年，但它们已被精炼，我们的知识也已大幅增长。我的总体感觉是，任何新药或干预措施都难以匹敌一个良好指导的健康生活方式所带来的压倒性后果，但这并不意味着不值得去获取组合的优势。
图3.12 预期寿命（LE）与生活方式风险因素数量（从不吸烟、无肥胖、饮食质量评分、体育活动和饮酒水平）的关系。
我们准备好进入高科技领域，看看为什么重新启动我们对抗可怕疾病的方法，以及更早地诊断它们，会使它们变得更容易治疗。甚至更好的是，通过医疗预测个体的特定疾病高风险，我们可以预防其发生。一旦确定了这些风险，我们预防或大幅延缓与年龄相关的疾病的能力将始终很大程度上依赖于对生活方式+因素的关注。
I. 关于披露，我曾担任生产连续血糖监测仪的Dexcom公司董事会成员。
历史上最具变革性的药物之一——基于胰高血糖素样肽（glucagon-like peptides, GLP-1s）的发现——在我们的眼皮底下沉寂了二十多年，才开始对人类的健康跨度产生颠覆性的影响。胰高血糖素和GLP-1s是源于我们肠道的天然激素，对管理人体新陈代谢起着至关重要的作用。新型GLP-1药物模拟了天然激素的结构，并能在血液中达到远高于天然水平的激素浓度。第一款GLP-1药物艾塞那肽（exenatide）于2005年获批。近十年后，才出现了每周注射一次而非每日两次的GLP-1药物。如今，这些长效药物，如司美格鲁肽（Ozempic、Wegovy）、替尔泊肽（Mounjaro、Zepbound），正风靡全球，其生产速度已无法满足市场需求。希拉毒蜥（Gila monster）唾液中一种长效GLP-1毒液的发现，加速了对具有长半衰期（即无需每日注射）的合成激动剂的探索。一旦我们拥有了这种长效多肽，就需要弄清楚如何使用它。十年后，这一卓越的多肽药物家族因其在抗肥胖方面的显著效果，荣获了《科学》杂志2023年度突破奖。
这一切始于我们与糖的斗争。制药公司曾希望这些药物能帮助糖尿病患者降低糖化血红蛋白（hemoglobin A1c）——公认的血糖控制指标。如果这能实现，那么由糖尿病引起的有害终末器官后遗症，如心脏病，或许可以被预防或至少延缓。从2016年开始，超过九千名2型糖尿病患者被给予GLP-1分子利拉鲁肽（liraglutide）或安慰剂。这项药物试验成功减少了心血管死亡、心脏病发作和中风的发生，尽管其相关的体重减轻仅为五磅。一个未解之谜是，为何该药物在糖尿病患者中导致的体重减轻远少于单纯肥胖者。
直到2021年，另一款GLP-1药物（特指司美格鲁肽）才在肥胖但非糖尿病患者中进行了测试。该试验发现了惊人的效果——平均减轻了15%的体重，即三十四磅。那次试验的不同之处在于，司美格鲁肽的剂量被提升至2.4毫克，是此前Ozempic试验剂量的两倍多。诺和诺德公司（Novo Nordisk）将该药物的商品名从Ozempic改为Wegovy，尽管司美格鲁肽分子本身未变，只是剂量更高了。随后，新的合成分子替尔泊肽（tirzepatide）在类似的临床试验中，其减重效果超过了司美格鲁肽，在更高剂量下实现了超过20%的体重减轻。替尔泊肽的制造商礼来公司（Eli Lilly）也如法炮制，将其糖尿病药物的商品名从Mounjaro改为Zepbound用于治疗肥胖，同样，唯一的区别也是剂量。
天然存在的GLP-1s及相关肠道激素在体内有其受体，这些受体被这些多肽激活。司美格鲁肽仅激活体内已有的GLP-1受体，而替尔泊肽则是一种双受体多肽，能同时激活GLP-1受体和另一种名为胃抑制多肽（gastric inhibitory polypeptide, GIP）的肠道激素受体。现在，甚至出现了三受体激动剂，如瑞他鲁肽（retatrutide），它额外激活了胰高血糖素受体。在一项关键的临床试验中，该药物在48周内，以8或12毫克的剂量使体重减轻了24%，且没有出现平台期迹象。这意味着体重减轻可能会随着时间的推移而持续，目前尚无已知的上限。这种程度的体重减轻相当于甚至超过了胃旁路手术通常所能达到的效果。
想象一下，如果研究人员和公司从一开始就通过试验更高剂量来加速开发长效GLP-1药物，我们可能会早日看到曙光。这一明显的失误可能让数以百万计的人错失了机会——那些饱受肥胖后果折磨的人，他们面临着心脏病发作、心力衰竭、中风、糖尿病、高血压、脂肪肝和肝硬化、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、肾衰竭、抑郁症、癌症、需要关节置换的严重骨关节炎以及不孕不育的风险增加。这个清单几乎涵盖了所有主要的慢性疾病。这一突破性的药物家族，以及未来的衍生品，如奥福格利龙（orforglipron）等口服药，甚至是疫苗式版本，具有非凡的潜力，能以远超其现有成就的方式促进健康跨度。
全球约有十亿肥胖人口，其中包括超过6.5亿成年人和3.4亿5至18岁的青少年。这个以身体质量指数（body mass index, BMI）超过30 kg/m²定义的人群数量几十年来一直在增长。不幸的是，BMI是一个有缺陷的指标，它既会高估也会低估肥胖。它不区分肌肉和脂肪，导致对运动员的评估结果异常，而三分之一处于正常范围的人在测量体脂时却属于肥胖。尽管腰围和腰高比等易于测量的指标更为准确，并被肥胖专家所青睐，但BMI仍在普遍使用。我们甚至可以采用更精确的技术，如双能X射线吸收测定法扫描来测量体脂百分比。
尽管如此，根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，2023年美国成年人的肥胖率超过40%，儿童和青少年为20%。这一增长趋势从未停止：1990年，成年人肥胖率为15%，儿童为10%。到1998年，肥胖率翻了一番，与严重肥胖相关的心脏病死亡人数增加了两倍。有色人种、低收入人群以及居住在农村地区的人群肥胖率甚至更高。这一问题已达到惊人的程度，且在GLP-1药物问世前似乎无计可施。如果我们再考虑到另外30%的美国人属于超重而非肥胖（BMI≥25 kg/m²），他们也可能从中受益，那么这项新医疗技术的变革性意义便显而易见。
因此，我们错失了二十年的公共卫生进步，因为没有意识到能够帮助糖尿病患者的药物同样可以帮助肥胖者。鉴于肥胖自18世纪末以来一直是人类健康中日益严重的问题，二十年似乎不算太长。除了这些世纪以来医学和人类生物学的进步，一个关键的谜团是激素在体重增加中的作用，特别是肠促胰素（incretins），一个从肠道发送信号的激素家族。当我大约在1980年医学院毕业时，我们还不知道肠道可以制造激素。
肠促胰素，包括由肠道内壁细胞产生的GLP-1，与胰腺制造和释放的胰岛素和胰高血糖素不同。研究发现，一些肠促胰素信号在肠道和大脑之间构成一个短期双向系统，这个信息网络始终在感知和调节我们摄入的卡路里。其他肠促胰素则构成一个长期系统，调节能量消耗和脂肪组织质量。这个系统确保了我们作为主要能量储存场所的脂肪组织质量得以维持。因此，一段时间的暴饮暴食或热量限制不太可能导致脂肪组织质量的持久改变。这就是为什么许多节食法都会出现“溜溜球”效应，因为很难改变我们生理的这种严密调控——这就像我们血液中的钠或钾水平，或核心体温一样。这两个系统，长期的和短期的，是高度整合的。发现并观察肠道相关激素——如胃产生的饥饿素（ghrelin）、脂肪组织产生的瘦素（leptin）、胰腺产生的胰淀素（amylin）、小肠产生的胆囊收缩素（cholecystokinin）和Y肽（peptide Y）——在体内的运作方式，极大地改变了我们的认知。
当我们吃糖时，胰岛素水平的升高远高于将糖注射入血流时的水平。这必然需要肠道中的某些物质来解释，但它一直难以捉摸。第一个被发现的肠促胰素是1970年的GIP，但它在刺激胰岛素分泌中的作用并未立即显现。波士顿马萨诸塞总医院核心设施负责人、南斯拉夫化学家斯维特拉娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）制造了缩短的GLP-1（7-37）多肽，并证明它能触发胰岛素分泌，这与完整的GLP-1多肽不同。随后，在1986年，莫伊索夫和哈贝纳（Habener）发表了一篇论文，表明这种形式的多肽天然存在于肠道组织中。斯维特拉娜·莫伊索夫的故事是女性科学家被边缘化的悠久历史中的又一个例子，就像20世纪50年代罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）在DNA双螺旋结构发现中的关键参与一样。在GLP-1的案例中，莫伊索夫在为争取成为关键专利的共同发明人而进行了一场法律斗争后，最终于2006年获胜。但这早已在哈贝纳及其合作者获得多项国际大奖之后。
我还参与了另一项与GLP-1相关的认可——马尼·鲍米克年度突破奖（Mani Bhaumik Breakthrough of the Year Award）。2024年，我担任美国科学促进会（AAAS）一个委员会的成员，负责确定是谁在顶住怀疑论的压力下，推动这些药物进入肥胖临床试验。经过多次访谈、深入挖掘以及审阅大量从丹麦语翻译的文件后，我们的委员会认可了两位关键人物：诺和诺德公司研发部首席科学顾问洛特·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen），以及印第安纳大学杰出生物化学教授理查德·迪马奇（Richard DiMarchi）。若非他们，我们可能至今仍不知道GLP-1对肥胖的显著影响。
公平地说，尽管GLP-1类药物如今在减重方面效果显著，但我们仍未完全理解其作用原理。对于司美格鲁肽这种单一GLP-1受体激动剂，其效果不如替尔泊肽，后者是一种双受体——GLP-1和GIP——激动剂。GIP的激活在增加减重幅度方面扮演何种角色尚不清楚。当我们考虑到安进公司（Amgen）正在研发的一种名为cafraglutide（MariTide）的分子时，情况就变得更加复杂。这是一种单克隆抗体，能结合两种肠道激素多肽，作为GLP-1的激动剂，却同时是GIP的阻断剂。在一项每月注射一次（而司美格鲁肽和替尔泊肽是每周一次）的试验中，该药物在最高剂量下实现了约15%的大幅体重减轻，与司美格鲁肽相当。迄今为止最强效的GLP-1类药物瑞他鲁肽，是正在开发的三受体激动剂之一，它额外激活了第三个受体——胰高血糖素受体，这可能会减少能量吸收或增加能量消耗，或两者兼而有之。这类药物有一个罕见的惊人之处：副作用与疗效之间存在脱节。通常情况下，这两者是同步的。很大比例服用这些药物的人在早期会出现胃肠道副作用，但随后会消退。而减重和抗炎效果却不会。这种不寻常的脱节可能与一个新发现有关：一个独特的大脑神经回路介导了GLP-1药物引起的恶心和呕吐等胃肠道副作用。这可能为未来预防或减轻这些副作用开辟了道路。
总而言之，这些结果并不能简单地解释这些肠道激素的作用机制。这在医学上并不罕见。许多药物，如手术中常规使用的麻醉药、抗抑郁药、用于糖尿病的二甲双胍、阿司匹林以及用于双相情感障碍的锂盐，其确切的作用机制至今仍是谜。
但我们现在确实理解了部分机制。在进食前，这些药物就能诱导一种饱腹感，称为餐前饱足感（pre-ingestion satiation），这是由下丘脑的神经元介导的。我们熟悉的是餐后饱足感，但大脑同一区域内两个“饱腹”神经回路的发现——一个用于餐前，另一个用于餐后，且均被GLP-1药物激活——为解释这些药物如何起作用提供了帮助。GLP-1药物还能通过减缓胃排空来降低体重，通过胃的伸展产生饱腹感，向胃表面的迷走神经发出信号，并将该信息传递给大脑。这些药物还会引起大脑感知的恶心，这当然也会降低食欲。尽管GLP-1药物能在一定程度上穿过血脑屏障，但它们也通过肠-脑轴与脑干和下丘脑沟通，激活调节食欲和奖赏的神经回路。对大脑边缘系统的这种调节，会减弱对食物以外的许多事物的渴望和成瘾：酒精、烟草和赌博。人们还注意到，服用GLP-1药物的人在食物选择上发生了转变，从少吃糖果和零食转向多吃蔬菜和鱼。随着胰腺分泌更多胰岛素，肌肉、脂肪组织和肝脏对胰岛素的抵抗性也随之降低。这些效应改善了血糖控制，有助于抵御代谢综合征的有害影响。
约三分之二的肥胖者患有代谢综合征，这是心脏病、癌症和神经退行性疾病风险增加的标志。它包括五个特征（诊断代谢综合征需具备其中至少三项）：高空腹血糖（>110 mg/dl）、高血压（超过130/85 mm Hg）、高空腹甘油三酯（超过150 mg/dl）、低高密度脂蛋白（HDL）胆固醇（男性低于40 mg/dl或女性低于50 mg/dl），以及以腰围定义的中心性肥胖（男性超过40英寸或女性超过35英寸）。在大多数服用GLP-1药物的肥胖者中，所有这些指标都得到了改善。由于诊断代谢综合征只需满足五个特征中的三个，肥胖并非必要条件。我们必须指出，三分之一的非肥胖人群也患有代谢综合征，这进一步扩大了这些药物未来的潜在应用范围。
GLP-1药物能减轻全身和大脑的炎症。与身体其他部位不同，大脑中GLP-1的受体非常丰富。一项设计精巧的研究在小鼠中测试了不同的GLP-1药物，这些小鼠大脑中的GLP-1受体已被清除，结果显示，没有这些受体，抗炎效果就消失了。由于许多器官（如血管和肝脏）的细胞中没有GLP-1受体，这就引出了一个问题：这些药物是如何抑制炎症的？我们目前所知的一切都指向GLP-1对大脑的影响是其减轻全身炎症的关键介质。近期的研究表明，激活T细胞上的GLP-1受体是这些药物抗炎特性的另一机制。
在离开肥胖话题转向糖尿病和代谢健康之前，我们有必要仔细研究一下脂肪组织的几个显著特征。它由两种主要类型的细胞组成——白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞。白色脂肪细胞包裹着我们的器官以提供保护，为身体保温，并储存能量。在偏瘦的成年人中，白色脂肪沉积占女性总体重的30%到40%，男性为15%到25%。图4.1展示了一个约150磅的偏瘦男性体内细胞数量和质量的惊人差异。
图4.1 脂肪细胞（adipocytes）只占我们身体细胞的很小一部分（上图），但却构成了我们细胞生物量的主要部分（下图）。
按数量计算，脂肪细胞在我们三十七万亿个细胞中只占相对微小的比例（上图），但按质量计算，它们却是绝对的主导部分，而且几乎全部是白色脂肪组织。
相比之下，棕色脂肪只占我们脂肪总量的极小一部分，仅为0.2%至3%；它消耗葡萄糖和甘油三酯来产生热量。即便是这少量棕色脂肪，也会随着年龄增长和环境温度升高而减少。白色脂肪细胞分泌一些因子（脂肪细胞因子，adipokines），与包括大脑在内的器官进行沟通。其中一些会降低对胰岛素的敏感性，另一些则会激活免疫系统。这些因子大多是促炎性的，这就是为什么我告诉我的病人，腹部脂肪是促进全身炎症的“储存库”和“工厂”。事实上，几十年来对腰围的研究已经表明，它是一个信息量极高的指标，应该作为常规临床实践中的生命体征来使用，但遗憾的是，这一点从未普及。
肥胖就是白色脂肪组织过多。不幸的是，与我们体内的任何其他细胞不同，白色脂肪细胞的体积可以增加十倍以上！而且，在它展现出这种惊人的数量级扩张能力之前，与其他所有类型的细胞相比，看看它们有多大（图4.2）。
在一项对超重或肥胖人群的研究中发现，棕色脂肪组织越多，他们在多种代谢指标上就越健康，包括进食后产生热量的能力。如果我们能够激活我们相对稀少的棕色脂肪细胞就好了，就像在一小群人中用β3-肾上腺素能受体激动剂（米拉贝隆，mirabegron）所做的那样，这导致了胰岛素抵抗降低、胰岛素分泌增多，以及更好的血脂结果，如更高的HDL和ApoA1。也许我们未来会看到更多利用白色脂肪向棕色脂肪转变的研究。与此同时，尽管数量很少，脂肪组织中还有第三种细胞类型——米色细胞（beige cells）——它们散布在白色脂肪组织内，可以通过运动或产热需求转化为棕色脂肪。近期令人兴奋的发现是一种控制棕色和米色脂肪组织大小以及将白色脂肪转化为米色脂肪的分子，这为开发能预防与年龄相关的衰退的药物铺平了道路。
图4.2 人体内主要细胞类型结构按比例示意图。
与白色脂肪组织相关的炎症遍布全身。在大脑中，其特征是小胶质细胞（microglia）——大脑内的常驻免疫细胞——的激活和募集。在肝脏、脂肪组织和骨骼肌中，则有巨噬细胞（macrophages）——先天免疫细胞——的募集，以及骨髓中单核细胞（monocytes）释放入血。这种协调的“元炎症”（meta-inflammation）是肥胖症的基本生物学基础，也是其被重新归类为一种复杂的慢性疾病的原因。
我们的饮食是促进或减少炎症的关键因素。对于2型糖尿病，低碳水化合物饮食（碳水化合物热量占10%至25%，甚至更低）的益处已得到充分验证。一项对23项试验的系统性回顾表明，糖尿病的缓解率增加了32%。在有乳糖不耐症（由乳糖酶LCT基因变异决定）的人群中，摄入牛奶与有利的肠道微生物组调节和较低的2型糖尿病风险相关。2型糖尿病的多基因风险评分与健康饮食对风险的调节作用之间的关系已在多项队列研究中得到证实。
历史上，肥胖一直被污名化。我们对肥胖者进行“肥胖羞辱”（fat-shame），因为他们被认为缺乏意志力。2020年，一份联合国际共识呼吁终结肥胖的污名，此后我们看到肥胖越来越被承认为一种慢性疾病。它超越了营养和运动等生活方式因素，还受到遗传、肠道微生物组、个人环境、生理及社会经济因素的影响。我们最近了解到，对GLP-1药物的反应可能存在差异，并且已发现至少有一些受体的遗传变异有助于解释其原因。做出这一发现的研究人员建议，在糖尿病患者中使用这些药物前，应评估GLP-1受体变异。超过10%服用GLP-1药物超过一年的人，体重减轻不到5%。一种能预测这些药物对肥胖者效果好坏的基因测试现已问世。
GLP-1科学突破的重要性，可以从其之前漫长的失败历史中得到体现。20世纪90年代，一种由两种神经递质释放剂——芬氟拉明（fenfluramine）和芬特明（phentermine）——组成的复方药物，即“芬-芬”（fen-phen），在未经FDA批准的情况下被广泛开具处方，此前一项随机试验显示，与安慰剂组的10磅相比，它实现了平均18.5磅的减重。1996年，该复方药物的处方量超过一千八百万。不久，便出现了服用芬-芬后患上瓣膜性心脏病和肺动脉高压（pulmonary hypertension）的病例报告。到1997年，梅奥诊所（Mayo Clinic）记录了24名平均年龄44岁的年轻女性出现此情况，同时FDA也收到了许多其他报告，导致该药于同年晚些时候被撤市。后来，一项对该药物的系统性评估指出，每十个服用者中约有三人会患上芬-芬引起的瓣膜性心脏病。这并非唯一因严重安全问题而事与愿违的新药策略。
不久之后，抗肥胖药物利莫那班（rimonabant）曾一度引发热议。它针对的是大脑中的大麻素受体——正是这个受体在吸食大麻后会引起“嘴馋”。多项报告显示，高剂量利莫那班帮助人们减重十五磅，并且血脂、空腹血糖和胰岛素抵抗都有所改善。这引起了极大兴趣，促成了一项大型国际试验（由我负责），旨在观察该药物是否能减少心脏病发作和中风。来自42个国家的近一万九千名参与者加入，服用活性药片或安慰剂，为期三年。在该临床试验进行的同时，利莫那班已在一些国家被监管机构批准用于减重。然而，坏消息随之而来：在试验和几个欧洲国家中，自杀或自杀未遂的报告开始集中出现。利莫那班于2008年被撤出市场，我们的试验在随访一年后也不得不中止，治疗组有四例自杀，安慰剂组一例。该药物的开发公司赛诺菲（Sanofi）停止了其生产和商业推广。另一款由雅培公司（Abbott Laboratories）销售的食欲抑制剂抗肥胖药物西布曲明（Meridia，sibutramine），因显著增加心脏病发作和中风风险，于2010年被撤市。近几十年来，其他非药物减重策略，如阿特金斯高脂饮食热潮或征收汽水税，也都以失败告终。至少它们没有导致心脏病或自杀。
有了这样的背景，我们才更能体会到如今的成功是多么令人瞩目。我们从未见过任何一类药物能达到如此大的减重效果。单凭这一点，就足以被视为一项里程碑式的成就，但这些药物对心脏、肾脏和肝脏疾病的影响，更是超越了这一成就。
GLP-1药物对肥胖者心血管的益处已通过两种方式得到衡量。在一项大型随机试验中，17600名具有高BMI（平均33 kg/m²）和心脏病史的人接受了司美格鲁肽或安慰剂治疗，为期三年，结果显示心脏病发作、中风和心血管死亡的相对风险降低了20%，绝对风险降低了1.5%。值得注意的是，在体重显著减轻之前，反映炎症的生物标志物高敏C-反应蛋白（hs-CRP）就已大幅下降。这些结果强调了GLP-1药物在体重减轻之前且独立于体重减轻的抗炎作用。
在两项针对某类心力衰竭（射血分数保留型，preserved ejection fraction）的随机试验中——这类心衰约占所有心衰病例的一半——症状得到了显著减轻，患者的运动能力也得到了改善。其中一项试验的受试者患有糖尿病和肥胖症；另一项则仅为肥胖症。再一次，糖尿病患者的体重减轻幅度要小得多——几乎只有一半。值得注意的是，GLP-1导致hs-CRP在体重减轻效应出现之前就已大幅下降。这一点，连同体重减轻，可能解释了在多项GLP-1药物的随机试验中，心房颤动显著减少的原因。
在一项针对超过三千五百名伴有肾功能受损的糖尿病和肥胖患者的研究中，评估了GLP-1对肾功能的益处。该药物的效果非常显著，以至于试验被提前中止。一毫克剂量的司美格鲁肽极大地减少了肾衰竭、透析或肾移植的需求，甚至降低了心血管原因导致的死亡。
非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）虽然不如肥胖常见，但全球有四分之一的人会发展为脂肪肝（NAFLD），其中10%会进展为严重形式（NASH），伴有显著的瘢痕（纤维化）、肝硬化和肝癌。10%至20%的病例发生在偏瘦、非肥胖的个体中。这些病症已被重新命名为MASH和MALFD，其中M代表代谢功能障碍（metabolic dysfunction），以区别于肥胖和酒精相关的疾病。首个获批用于治疗MASH的药物是瑞司美替罗（resmetirom, Rezdiffra），于2024年获批，它能改善肝细胞的线粒体功能。多种GLP-1药物也显示出益处，包括司美格鲁肽在人类免疫缺陷病毒（HIV）和MALFD患者中的应用，以及替尔泊肽和survodutide在MASH患者中的随机试验。预防纤维化及其进展是决定预后的关键。通过改善血糖控制和在2型糖尿病患者中实现一定程度的体重减轻，有研究表明GLP-1药物可能有助于修复这种特定的代谢功能障碍。
GLP-1在大脑中的抗炎作用已促使人们开展临床试验，以预防帕金森病和阿尔茨海默病。对于帕金森病，已有三项小型的GLP-1药物与安慰剂的随机试验，结果一致显示，在阻止或减缓运动症状进展方面有益。一项对近九万名医疗保险（Medicare）受益人进行为期四年的真实世界研究发现，与使用二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的药物相比，新使用GLP-1药物的人患帕金森病的风险降低了23%。需要指出的是，我们从未有过能够改变帕金森病病程的药物；现有的药物只能治疗震颤和僵硬等症状。
瑞典一项对超过八万八千名65岁及以上2型糖尿病参与者的研究，在为期四年的随访中，比较了使用GLP-1药物、DPP-4抑制剂或磺脲类药物治疗后发生痴呆症的比率。与在类似研究中观察到的对帕金森病的影响一样，GLP-1药物与痴呆症风险降低30%相关。一项为期十二个月的利拉鲁肽与安慰剂在轻度至中度阿尔茨海默病参与者中的随机试验显示，在认知功能和脑成像方面均有益处。一项在早期阿尔茨海默病患者中进行的小型GLP-1药物随机试验显示，与安慰剂相比，该药物减缓了认知能力下降并减少了关键脑区的萎缩。目前正在进行鼻内GLP-1递送以改善其在大脑中分布的研究。两项大型司美格鲁肽在早期阿尔茨海默病患者中的随机试验预计将于2026年公布结果。
近四千万美国人患有睡眠呼吸暂停症。GLP-1药物在治疗肥胖者睡眠呼吸暂停症方面的有利影响，已在两项替尔泊肽的随机试验中得到证实。伴随着显著的体重减轻，呼吸暂停（减少近60%）、血氧饱和度下降、患者报告的睡眠障碍和干扰、收缩压以及炎症标志物C-反应蛋白均有大幅改善。值得注意的是，所有这些改善无论患者是否使用持续气道正压通气（CPAP）机都同样发生。这些结果对未来CPAP的相对需求提出了疑问，许多患者对这种设备深恶痛绝或拒绝使用。
那么GLP-1药物对癌症有何影响？虽然没有随机试验证据可供参考，但在对160万2型糖尿病患者的研究中，与接受胰岛素治疗的患者相比，接受GLP-1药物治疗的患者在13种与肥胖相关的癌症中，有11种的发病率降低。另外，一项对120万2型糖尿病患者的研究显示，与服用胰岛素或二甲双胍的患者相比，服用GLP-1药物的患者结直肠癌发病率显著降低，即使在那些非超重或肥胖的患者中也是如此。将这些发现归因于体重减轻较为困难，因为糖尿病患者的体重减轻幅度要小得多。这或许是其直接抗炎作用的结果，或是其在临床前模型中已知的激活具有抗肿瘤活性的T细胞的结果。
多项报告表明，GLP-1药物还有其他多种益处，如减少50%的酒精摄入量；增强患有多囊卵巢综合征女性的生育能力（“奥司他韦宝宝”，Ozempic babies）；减少或戒除烟草滥用、赌博和咬指甲；以及治疗牛皮癣、关节炎和哮喘等自身免疫性疾病以及抑郁症。你会注意到，这些病症中许多与肥胖或减重关系不大。当然，其抗衰老特性也已被发现。简而言之，很难找到一个尚未被提出可能适用于GLP-1药物的适应症。
关于GLP-1药物的消息并非全是好消息。在一项高剂量下随访时间最长（近四十个月）的试验中，永久停药的人数是安慰剂组的两倍（16.6% vs. 8.2%）。主要原因是胃肠道疾病增加了五倍，包括恶心、腹泻、呕吐、便秘和腹胀，这些通常在治疗初期出现，以及罕见的急性胰腺炎、急性胆囊疾病和胃轻瘫（胃到小肠的食物运送减慢或停止）。服药后静息心率会增加，虽然通常每分钟只增加几跳，但在某些人中可能相当显著，高达每分钟二十跳。视力模糊和糖尿病视网膜病变加重是已知的风险，尽管从长远来看，随着血糖控制的改善，后者预计会减少。更严重的是，一项观察性研究报告称，服用司美格鲁肽的人发生一种视神经病变（非动脉炎性前部缺血性视神经病变，可能导致突然失明，常被称为“眼中风”）的发生率高于匹配的对照组。但其他研究得出了相反的结论，因此这一风险仍不确定。这也与GLP-1药物的抗炎特性相悖，但时间会证明这是一种风险还是一种虚假关联。麻醉医生提出担忧，接受手术的患者应在术前七天停用GLP-1药物，以减少呕吐和吸入性肺炎的问题，但这尚未解决。这些药物在患有罕见癌症如甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌肿瘤综合征的患者中是禁忌的。
还不止于此。人们担心GLP-1引起的肌肉量减少以及可能发展为“肌肉减少性肥胖”（sarcopenic obesity，即肌肉质量和力量普遍丧失）。相关报告结果不一，一些认为其发生率高达40%，另一些使用磁共振成像（MRI）的研究则声称这不是问题。这个问题因一个事实而变得复杂：不使用药物的大幅减重同样会导致骨骼肌质量减少。无论如何，许多人确实会发生肌肉量减少，一些人主张增加膳食蛋白质摄入和进行力量训练来对抗这些可能的副作用。尽管如此，这仍然是一个重要问题。生产这些药物的公司正在收购或与那些拥有旨在维持或增加肌肉量的GLP-1药物的临床试验公司合作，例如bimagrumab、apitegromab或azelaprag，还有许多其他药物正在开发中。在此期间，考虑开始使用GLP-1药物的人可能需要进行一次基线DEXA扫描以追踪他们的肌肉质量。
尽管有人担心GLP-1药物会导骨密度降低，但一项在骨折风险增加人群中进行的随机试验报告称，骨转换和骨量的变化是由于体重减轻和机械负荷减少所致，而非药物本身。另一项随机试验的结果再次强调了在服用GLP-1药物期间进行锻炼对实现最佳骨骼健康指标的益处。
在我看来，GLP-1药物——“终身药物”——最大的缺点是可能需要终身服用。无论出于何种原因，坚持这一承诺都很难。大多数服用GLP-1药物的人在第一年内就停药了。随机试验证明，停药会导致体重反弹，而且我们尚未看到制造商提出或测试任何退出策略。尽管目前依赖每周一次的注射剂将在近期被模拟GLP-1效应的口服药所取代，但这仍然意味着终身治疗。我的同事中一些专门研究减肥医学的医生说，这没关系——就像给糖尿病患者注射胰岛素或给高血压患者服用降压药一样。虽然这个比喻很容易理解，但关于高剂量GLP-1药物的长期副作用仍然存在未知数——我们目前对肥胖症最长的随访期为四年。如果肌肉减少性肥胖的风险是真实的，那么因跌倒风险增加而变得虚弱的人数将大幅增加。更令人不安的是，肥胖大流行在儿童中也十分普遍：从年幼时就承诺无限期甚至终身服药，这至少是令人担忧的。
除了副作用问题，还有高昂的成本。在美国，三十天的Wegovy费用为1350美元，尽管该公司声称有保险的人自付费用每月仅为25美元。而在加拿大，每月费用为147美元，英国则为93美元。有人指出，生产一个月剂量的这些药物的成本约为5美元。
这些药物的成本问题，加上可能需要终身服用的需求，意味着那些最能从中获益的人群可能最难获得益处——再次强调，肥胖在有色人种和低社会经济地位人群中最为普遍。他们拥有覆盖这些药物的保险的可能性很低，更不用说获得医生处方的途径了。尽管GLP-1药物在促进健康跨度方面具有如此强大的影响力，但它们最终可能被视为将美国的健康不平等推向空前高度的最大罪魁祸首。
“糖胖病”（Diabesity）是1973年由伊桑·西姆斯（Ethan Sims）创造的合成词，此前他通过对24名囚犯进行过度喂养实验，使其体重增加超过20%，并观察到他们出现了糖耐量异常和胰岛素抵抗。他几乎没有预料到，在随后的半个世纪里，这个词会用来指代糖尿病和肥胖的双重流行病。虽然大多数2型糖尿病患者是肥胖的，但这种关系中存在许多漏洞。许多瘦人也可能患上这种类型的糖尿病；而大多数超重或肥胖的人并不会。为什么呢？
在过去二十年里，2型糖尿病的遗传基础变得更加清晰。“2型”是基因和通路的集合，包括胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗、胰岛素信号传导异常或胰岛素受体突变、胰腺β细胞功能障碍、葡萄糖转运蛋白基因等等。这并不简单。人与人之间存在相当大的重叠，所以我们无法轻易地将其细分为3型、7型、10型等等。因此，我们只能使用“2型”这个笼统的术语。2型糖尿病有相当大的遗传性，我们可以通过一个人的唾液或血液样本，使用基因芯片（array）或基因组测序来确定。数百个常见的基因组变异共同与人们患2型糖尿病的风险相关。一个人这些变异的总和被称为多基因风险评分（polygenic risk score），现已在欧洲、非洲、西班牙裔和亚洲等主要族裔中得到验证。
图4.3中的图表显示了多基因风险评分（按百分位数，从0到100）与2型糖尿病患病率的关系，数据来自英国生物银行（UK Biobank）超过三十万人的数据（上图），以及美国百万老兵计划（Million Veterans Program）超过二十万人的2型糖尿病发病风险比（下图）。请记住，2型糖尿病与本书关于自身免疫性疾病章节中讨论的1型自身免疫性糖尿病有本质区别。
图4.3中的图表是一致的，它们告诉我们，如果一个人与2型糖尿病相关的数百个基因组变异得分很高——90分或以上——其患病风险将显著增加。我将两张图并列展示，是为了说明绝对风险（上图）和相对风险（下图）之间的区别。风险评分低于90分的人绝对风险很小，尽管风险比看起来很高。你可以看到，绝对患病率在风险评分低于90和80个百分点时显著下降（上图），而相对风险的大幅跃升则出现在多基因风险评分最高的前10%人群中（下图）。
为什么这很重要？首先，它有助于解释为什么不超重或肥胖的人仍然可能面临患2型糖尿病的巨大风险。例如，许多亚洲裔瘦人因其基因构成而易感。在美国，约三分之一被认为是“糖尿病前期”并表现出代谢综合征（见下文）、空腹血糖异常（>110 mg/dl）的人并非肥胖。无论你的体重状况如何，了解自己患糖尿病的风险都有助于促进预防，无论是通过改变营养、运动和生活方式，还是通过药物治疗。获取你的多基因风险评分应该不昂贵也不困难。这些数据可以从23andMe或AncestryDNA等公司使用的基因芯片（array）或低深度基因组测序中获得。这两种方法都能检测人类基因组三十亿个字母中的数百个字母变异，并使用一个公式来计算分数，其中会根据特定变异的重要性进行加权，并特别关注个人的祖源。
图4.3 多基因风险评分与2型糖尿病。
值得注意的是，波士顿的马萨诸塞总医院布莱根健康系统（Mass General Brigham）已开始在其超过三万六千名多族裔参与者的患者群体中实施基于基因芯片的多基因风险评分。他们发现8.4%的人属于2型糖尿病的高风险类别，总体风险比为1.75，在欧洲裔中为1.93。近十分之一的人风险几乎翻倍！其他研究表明，血液蛋白在预测2型糖尿病风险方面比糖化血红蛋白的多基因风险评分更优。这类关于高风险的信息应该向所有人开放，因为有很多方法可以预防这种疾病。一旦2型糖尿病形成，虽然困难，但并非不可能逆转并实现持久的正常血糖控制。这种疾病的严重性和长期性与许多终末器官并发症有关，包括视网膜病变、心脏和血管疾病、肾脏疾病、中风、神经病变、癌症风险增加以及阿尔茨海默病。一项对英格兰四千六百万人的群体研究量化了糖尿病的负担：“到50岁时，三分之一的糖尿病患者至少患有三种疾病，他们带着这些疾病生活超过20年，并且比普通人群早逝11年。”简而言之——没什么好处。甚至比肥胖更糟。
你家族的2型糖尿病史是一个因素，但你的多基因风险评分提供了宝贵的信息，因为它可能揭示你从父母那里继承的变异组合与你父母任何一方单独或其家族谱系所拥有的变异组合完全不同。与2型糖尿病相关的数百个基因变异与肥胖相关的基因变异大不相同，这进一步支持了这两种慢性病的生物学基础是不同的，并且2型糖尿病可能是肥胖的结果，也可能独立发生。
关于2型糖尿病的基因组学就谈到这里，让我们转向其治疗。在所有医学领域中，没有哪种疾病的药物清单比它更长。据最新统计，它有十五类药物，包括二甲双胍（metformin）、磺脲类（sulfonylureas）、格列奈类（meglitinides）、胰淀素类似物（amylin analogs）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（alpha-glucosidase inhibitors）、噻唑烷二酮类（thiazolidinediones, TZDs）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、多巴胺-2激动剂（dopamine-2 agonists）、胆汁酸螯合剂（bile acid sequestrants）、胰岛素（insulin）、普兰林肽（symlin, pramlintide）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，以及GLP-1受体（如司美格鲁肽）或GLP-1/GIP双激动剂（如替尔泊肽）。
其中许多药物已经老旧、失宠或不是特别有用，但这让我们感受到这种疾病受到的关注程度。直到最近我们才了解到，四分之一难以控制的2型糖尿病患者皮质醇水平很高，可能从米非司酮（mifepristone）等治疗中受益，而这正是用于紧急避孕的同一种药物。另请注意，一些糖尿病学家和内分泌学家将他们的职业生涯奉献于此，而大多数患有此病的人则由初级保健医生护理。
尽管通过减肥、改善营养和运动很重要，但这通常无法实现血糖调节（糖化血红蛋白）的长期正常化。经典的一线治疗，同时也有助于预防2型糖尿病的，是二甲双胍，一种耐受性良好、价格低廉、广泛可及的药物。如前所述，其益处机制尚不明确，但已被证明能减少肝脏葡萄糖的产生并改善肌肉对胰岛素的敏感性。与清单上的许多药物类别不同，二甲双胍与低血糖风险无关。
作为一名心脏病专家，我认为只有两类2型糖尿病药物应被优先考虑，因为它们不仅能显著改善血糖控制，而且通过大型随机试验证明能预防心脏病发作、中风和死亡。它们是SGLT-2抑制剂，通过阻断肾脏对葡萄糖的重吸收来促进其在尿液中排泄，以及GLP-1类药物。实际上，如果不是因为成本问题，最近一项分析建议它们应该作为一线治疗，而不是二甲双胍或生活方式干预。这两类药物由于能减少终末器官损伤，从而延长了预期寿命。SGLT-2抑制剂能使2型糖尿病或心力衰竭患者的死亡率降低约15%，还与肾结石（一种与年龄相关的疾病）的减少有关，并在小鼠模型中显示出能增强衰老细胞的清除，从而延长寿命。
这是另一个购买健康跨度的例子：昂贵的药物具有优越的疗效，超越了许多低成本的仿制“老”药。然而，在个体层面，患者有可能推动医生做出治疗选择的决定，至少对于那些拥有健康保险的人来说，这些优选药物通常在承保范围内。由于它们实现更佳血糖控制的机制不同且不重叠，因此GLP-1药物和SGLT-2抑制剂的组合效果相互叠加也就不足为奇了。它们甚至可能具有协同作用——在降低心脏病风险方面，效果可能大于两者之和。一项对超过七万三千名2型糖尿病参与者的十二项随机试验的荟萃分析显示，这两种药物联合使用在降低心脏和肾脏疾病方面具有叠加益处。经济学问题亟待关注。美国有超过三千万被诊断患有2型糖尿病的人，他们每年的医疗费用超过4130亿美元。这个数字还不包括约九百万患有2型糖尿病但尚未被诊断的人。
代谢综合征和糖尿病前期是两种重叠但不同的病症，两者都预示着2型糖尿病风险的增加。即使糖尿病没有显现，它们都可能导致心血管疾病和过早死亡。如下表所示，对于代谢综合征，与糖尿病前期的特征相似，两者都不仅仅与体重有关；相当一部分风险人群并非肥胖。
糖尿病前期的诊断完全基于血糖指标：空腹血糖在100至125 mg/dL之间，或糖化血红蛋白在5.7%至6.4%之间。糖尿病的诊断标准为空腹血糖126 mg/dL或更高，随机血糖大于200 mg/dL，或糖化血红蛋白超过6.4%。正常标准为空腹血糖低于100 mg/dL，糖化血红蛋白低于5.7%。根据美国疾病控制与预防中心的数据，约一亿美国人患有糖尿病前期。糖化血红蛋白越高，心脏病风险越大。
另一方面，代谢综合征的诊断依赖于前面讨论过的五个条件中至少存在三个（高血压、空腹血糖100 mg/dL、腰围异常、低HDL、高甘油三酯），其中只有一个标准与糖尿病前期重叠。因此，相当一部分被诊断为代谢综合征的人可能没有异常的空腹血糖。然而，具有讽刺意味的是，根据2020年全国健康与营养调查（NHANES）数据计算，患有代谢综合征的美国人也约有一亿，而成年人口为2.55亿。请注意下表中，这一亿患有代谢综合征的成年人中，肥胖和非肥胖者几乎各占一半。
| 美国成年人肥胖和/或代谢综合征的患病率 | |
|---|---|
| 类别 | 美国人数（百万） |
| 肥胖伴有代谢综合征 | 50.9 |
| 肥胖但无代谢综合征 | 31.8 |
| 非肥胖伴有代谢综合征 | 49.1 |
| 非肥胖且无代谢综合征 | 123.4 |
(改编自 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6484904/
https://www.cdc.gov/nchs/about/factsheets/factsheet_nhanes.htm
https://academic.oup.com/pmj/article/99/1175/985/7076129)
与许多人的预期相反，美国疾病控制与预防中心一项为期三年的随访研究显示，代谢综合征患者中死亡风险最高的并非肥胖者，而是体重正常和超重的人群。尽管体重正常者死亡率最高，但肥胖者携带的风险远高于那些完全没有代谢综合征的人（图4.4）。并非所有研究都同意这一关于体重正常者风险最高的观察结果，但它确实提高了人们对诊断代谢综合征重要性的认识，无论体重如何，并强调了与体重无关的因素（如腰围）是诊断的关键组成部分。
关于“代谢健康的肥胖”这一类别也存在疑问。这相当不幸，因为没有证据表明肥胖可以被视为健康，即使在狭义的代谢层面上也是如此。许多研究已经揭穿了这一观念，证明这类人群不应被认为是安全的。
图4.4 代谢综合征（MetS）和体重状况相关的死亡风险。
类似的困惑也围绕着糖尿病前期。在《科学》杂志上，调查记者查尔斯·皮勒（Charles Piller）撰文猛烈抨击糖尿病前期的分类，声称这是危言耸听，是美国糖尿病协会的一名公关人员发明的。皮勒接着强调了该组织的经济利益冲突，以及那些公开倡导诊断糖尿病前期以及制药公司可能通过为这一诊断提供药物而获益的研究人员。尽管其中许多观点是有效的，但糖尿病前期是真实存在的，并且已被证明与心脏病发作、中风和死亡的风险增加有关。
更重要的是，改善生活方式，以及在较小程度上服用二甲双胍，已被证明可以减轻这种风险。就像暗示肥胖在某种狭隘的代谢意义上可以是健康的，质疑糖尿病前期是否值得诊断，是一种糟糕的公共卫生信息。
我们不应试图减轻对患有代谢综合征或糖尿病前期人群的担忧，而应敲响警钟。这些都是红色警报，表明一个人有很高的风险会发展成具有严重继发后果的慢性疾病。而我们现在更有能力进行干预，而不仅仅是依赖难以坚持的生活方式改变。实现最大健康跨度的一大步就是维持代谢健康。请记住，只有7%的美国人符合代谢健康的定义。
让我们回到GLP-1药物的突破。由于这些药物具有抗炎作用并能改善代谢生物标志物，包括更好的血糖控制、促进胰岛素敏感性、实现更有利的血脂谱和改变行为，它们在代谢综合征和糖尿病前期中的潜在适用性是明确的，尽管尚未得到充分的测试。
GLP-1药物仅仅作为高效治疗肥胖和糖尿病并预防其并发症的药物，就足以被视为一项重大的医学胜利。但现在看来，尤其随着效力日益增强的三受体激动剂以药丸形式问世，GLP-1类药物的潜力将远不止于此。可以预见，未来大多数人都可能服用其中一种GLP-1药物。
在我看来，只有一类突破性药物能与之相提并论，作为一名心脏病专家，我的答案是——他汀类药物（statins）。据估计，全球有两亿人每天服用他汀类药物，不同收入水平国家的地区差异很大。在美国，约有五千万人服用他汀类药物，尽管美国人口仅占世界的4.2%。服用他汀类药物的庞大数量与目前符合GLP-1药物使用资格的美国人数大致相当。从GLP-1和他汀类药物的许多相似之处，我们可以学到很多。
我喜欢“多效性”（pleiotropic）这个词，它在医学上常被用来解释我们不理解的事情。与其坦白承认我们不知道，这个花哨的词让它听起来更科学——即药物具有多种效应，而我们不知道是哪一种，或它们的某种组合，导致了其益处。这对他汀类药物和GLP-1药物都非常适用。尽管如此，它们都具有减轻炎症的特点，这可以从高敏C-反应蛋白等生物标志物中看出。而炎症是大多数慢性疾病的最终共同通路，从心血管代谢疾病到神经退行性疾病。
很难将这种影响与其他效应分开：比如他汀类药物降低LDL胆固醇或GLP-1药物改善血糖控制。令人惊讶的是，这两类药物的大部分益处机制仍然是未知的。（与此同时，我们却倾向于坚持要求人工智能在医疗保健中使用前必须具有可解释性，对其要求比我们日常治疗更高。）
2023年，在GLP-1药物显示出能减少心脏和肾脏疾病后，人们对它的期望变得不切实际。这些临床试验取得积极结果后不久，金融分析师们就预测，我们正处于肥胖、心脏病、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停和肾脏疾病终结的开端。这种热情可以理解，但并不理性。当然，可能有数十亿人能从GLP-1药物中受益，但真正会服用它们的人只占极小一部分。这不仅是因为成本、处方获取途径和供应有限，还因为许多人因其胃肠道副作用而无法耐受。他汀类药物也是如此，有相当一部分人会出现肌肉酸痛和痉挛，这种不耐受导致停药。
第一批他汀类药物——洛伐他汀（Mevacor）和辛伐他汀（Zocor）——在我20世纪80年代中后期开始从事心脏病学工作后不久就商业化上市了。在接下来的四十年里，我有机会观察到它们变革性但并不完整的影响。2023年末的一项研究表明，在符合指南条件的成年人中，服用他汀类药物的比例在二十年里停滞在仅35%。这些人本应服用他汀类药物进行一级预防，即他们LDL胆固醇高，但没有心血管疾病、2型糖尿病或心脏病高风险评分。即使在LDL大于190 mg/dL（这是一个极高的水平）的人群中，也只有不到一半的人在服用他汀类药物。
但这并未阻止人们对他汀类药物的热情。因在LDL受体方面的工作而获得诺贝尔奖、从而促成他汀类药物问世的迈克尔·布朗（Michael Brown）和约瑟夫·戈尔茨坦（Joseph Goldstein）写道：“心脏病发作：随世纪而去？”（Heart Attacks: Gone with the Century?），预测他汀类药物“很可能在下个世纪初终结冠心病作为主要公共卫生问题的地位。”近三十年后，尽管确实取得了进展，但心脏病仍然是头号死因，美国每年仍有超过八十万例心脏病发作。
他汀类药物和GLP-1药物的另一个相似之处是，随着领域的发展，药物的效力及其效果都在不断增强。对于他汀类药物，首批上市的他汀类药物与十五年后出现的更强效的药物如瑞舒伐他汀（Crestor）之间，在降低LDL的效果上差异显著。在低效力他汀类药物时代，没有迹象表明这些药物会诱发2型糖尿病。2012年，我在《纽约时报》的一篇评论文章中强调了强效他汀类药物的2型糖尿病风险，这一点新近得到了FDA的承认，大约每167名每天服用20毫克Crestor的人中就有1人会患病。虽然这绝对风险很低（0.6%），但服用强效他汀类药物的人数众多。此后许多研究都再次证实，强效他汀类药物确实存在虽小但明确的2型糖尿病风险，这很可能是由于胰岛素敏感性受损所致。正如我所强调的，如果可能的话，避免2型糖尿病至关重要——我们当然不希望这是由治疗引起的。关键在于，在他汀类药物首次上市多年后，并且在增加其剂量和效力后，才认识到这一风险。对于GLP-1药物，需要多年时间才能确定，对于长期服用日益强效制剂（如三受体激动剂）的人，是否存在未知的、意料之外的副作用（“未知数”）。
本章开篇提出了以下问题：为什么我们花了二十年时间才认识到GLP-1药物的真正潜力？如果我们在21世纪初就拥有人工智能，并能询问GPT-4如何制造一种模仿这种天然肠促胰素的长半衰期多肽，以及其潜在用途会是什么？
人工智能在生命科学领域最深远的成就——并因此获得了2024年诺贝尔化学奖——是能够从单一的线性氨基酸序列预测蛋白质宇宙（超过两亿种蛋白质）的三维结构。这个成就被谷歌DeepMind一个由杰米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·江珀（John Jumper）领导的三十名科学家团队称为AlphaFold2。这需要从使用卷积神经网络的深度学习跃升到转换器模型（transformer model），这对应着蛋白质结构预测准确率从59%到92%的显著提升，中位误差从6.6埃降至1.5埃（0.15纳米）。一个原子的直径是2到3埃，所以这是在原子水平上预测蛋白质结构。转换器模型的发现是谷歌一个团队在2017年完成的，与之前的深度学习模型截然不同。转换器模型不再需要来回审视句子中的每个词（称为循环神经网络），而是能一次性理解整个句子的上下文。随着时间的推移，通过消化数十万本书籍、维基百科以及互联网上的大量内容，这催生了如ChatGPT和GPT-4这样的大型语言模型。
GPT-4和AlphaFold2与GLP-1药物有什么关系？图4.5展示了两种原型GLP-1药物——司美格鲁肽和替尔泊肽——以及它们所激活的生物肠道多肽（肠促胰素）的结构示意图。它们看起来……很复杂。然而，新的人工智能模型可以轻易地预测对GLP-1多肽药物进行任何改变所产生的三维结构。
通过对所有先前的GLP-1研究以及相关的化学和结构生物学进行适当的学习，转换器AI模型可以设计出预期比现有分子更有效的新多肽结构。这甚至可以扩展到尚未构想出的小分子——药丸。我们已经看到人工智能如何导致了一个新结构类别的抗生素的发现。上一次发生这种情况，花了三十多年！这包括发现了对高度耐药细菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）有效的分子。因此，如果人工智能在二十多年前GLP-1药物获批之初就已存在，通往具有更长半衰期和更强效力的药物的道路很可能会快得多。
图4.5 胰高血糖素样肽结构，天然的（GLP-1和GIP）和药物（司美格鲁肽和替尔泊肽）。
必须认识到，GLP-1药物将会加速发展，例如能够轻松穿过血脑屏障的小分子，对行为产生更强的调节作用，或者具有显著减少胃肠道副作用的新分子。就像那架晚点的飞机，人工智能将在未来加速完善我们今天所知的GLP-1药物，弥补失去的时间。
GLP-1药物在医学上——在改善患者预后方面——的影响可能比以往任何一类药物（包括他汀类药物）都更为深远。这些药物的开发体现了在满足肥胖和2型糖尿病庞大人群对高疗效和安全性的巨大未满足需求方面的重大胜利。但我们所见证的人工智能进步将帮助我们战胜类似的最严峻挑战。
我们现在正目睹生物医学发现以惊人的速度发展，并且它们将继续高速前进。既然我们已经开始攻克肥胖症这一最棘手的疾病之一，未来为许多顽固的致命疾病找到新解决方案的前景是光明的。
21世纪初，你或许会认为心血管疾病将退居二线，让位给癌症成为头号死因。有些人甚至预测，社会对心脏病专家的需求将大幅减少。然而时至今日，心脏病仍然是导致生命损失最多的疾病，无论是在美国还是全球范围内。
我的医学专业领域取得了非凡的进步，这一点体现在一张我初次见到就深印脑海的图表中（当时我并没有因此决定放弃心脏病学）。尽管图5.1a显示，在半个世纪里，心脏病死亡率显著下降，但最新的美国数据显示，自2019年以来，这一数字一直在稳步上升（图5.1b），现在每年因心脏病死亡的人数比癌症多出约十万（分别为约七十万和六十万，多出约17%）。2010年，每万人中有十八人死于心脏病；到2021年，这一数字增至二十一人。相比之下，同期癌症死亡率降至每万人十四人。2024年，大多数美国人并不知道心脏病是头号死因。
如今，在美国大约每三十四秒就有一例心脏病发作，每八十三秒就有一人因此死亡。心脏病和癌症死亡率的曲线非但没有交汇，反而在不断拉开距离。而且，这些数据是经过年龄调整的，本应已大幅减少人口老龄化带来的潜在混杂效应。
图5.1a 1960-2010年美国心脏病死亡人数的下降趋势。
图5.1b 2010-2022年心脏病相关死亡人数的近期增长趋势。
是什么导致了心脏病死亡率这条曾经充满希望的曲线出现逆转？曾帮助我们大幅降低心脏病死亡率的因素包括：吸烟率的显著下降（从20世纪50年代的45%降至如今的约12%）、他汀类药物的使用（目前约四分之一的美国人服用）、对高血压的更佳控制，以及在心脏病发作期间或在非紧急情况下通过搭桥手术或支架植入术恢复血液供应的医疗程序。此外，在治疗心力衰竭和严重心律失常方面的各种改进，也延长了这些高危人群的生命。
要确切指出我们的心脏为何再次以更高的频率夺走生命是困难的。但我们知道，“糖胖病”的流行必然是其中一个原因。生活方式+的诸多方面出现恶化，很可能也起到了一定作用。讽刺的是，与其他主要的老年性疾病不同，80%至90%的心脏病可以通过关注第一部分讨论的生活方式+因素来预防。它确实是本书这一部分所讨论的慢性杀手中最可预防的一种。
心脏和血管疾病的主要基础是动脉粥样硬化（atherosclerosis）。这个医学术语的字面意思是“粥样硬化”，源于希腊词athero（意为麦片粥）和skleros（意为硬）。想象一下煮完燕麦粥后，把没洗的锅放在水槽里，你就会明白为什么这很糟糕。1904年，德国病理学家费利克斯·马尔尚（Felix Marchand）创造这个词时，指的是他在动脉内观察到的状如麦片粥的脂肪物质。这种脂肪物质现在被称为斑块（plaque），当低密度脂蛋白（LDL）和其他脂蛋白（由蛋白质和脂质构成、负责携带胆固醇的分子）积聚时就会形成。斑块在数十年间因这些脂蛋白的逐渐捕获而累积，并伴随着动脉壁的炎症。动脉粥样硬化过程可能导致不同后果。它可能是突发的，由斑块突然破裂和血凝块形成引起，这是心脏病发作的直接原因；也可能是慢性的，动脉管道因斑块积聚而变窄，限制（但通常不完全阻塞）进入心脏的正常血流。长期暴露于升高的LDL胆固醇及其水平高低，是驱动动脉粥样硬化的关键因素，而这可以通过早期干预来预防。同样的过程也可能发生在身体的任何动脉中，无论是通往大脑的（脑血管）、主动脉及其通往肠道和肾脏的分支，还是通往四肢的末梢血管。
动脉粥样硬化的过程受到多种损害动脉壁因素的高度影响，如吸烟、未受控制的高血压、糖尿病（以及随之而来的高血糖水平），或血液中异常的脂质，尤其是LDL胆固醇。动脉粥样硬化被比作一种由动脉壁平滑肌细胞驱动的肿瘤样疾病。与此类似，癌症与心血管疾病共同的生活方式+风险因素及其慢性全身性炎症的基础也已被注意到。越来越多的证据表明，自身导向的免疫反应也参与其中，这进一步印证了自身免疫性疾病患者患心脏病风险显著更高的认知。尽管冠状动脉疾病通常在老年人中出现，但这是一个贯穿一生的过程，有明确证据表明，青少年和年轻人的动脉中已开始早期斑块形成。随着年龄增长，一些轻微的冠状动脉斑块形成非常普遍，有些人甚至认为这是普遍现象；到30岁时，大多数人至少有早期冠状动脉粥样硬化斑块的迹象（图5.2）。
越早解决所有潜在的、驱动性的生活方式+因素，斑块大量积聚或破裂的机会就越小。关于主要的老年性疾病——心脏病、脑部疾病和癌症——无论如何强调都不过分的是，它们通常在临床显现前有大约二十年或更长的潜伏期。这为我们预防其发生提供了巨大的机会窗口。
图5.2 不同病变大小阈值下，年轻人冠状动脉粥样硬化的患病率。
丹麦一项重要的前瞻性研究，使用CT（计算机断层扫描）冠状动脉血管造影评估了超过九千五百名40岁及以上无症状或已知心脏病的参与者，并对他们进行了三年半的随访。约半数参与者没有动脉粥样硬化的迹象。其余的则符合图5.3中的某个类别。阻塞性或广泛性冠状动脉疾病与心脏病发作风险增加八到九倍相关；当两者并存时，与没有动脉粥样硬化的人相比，风险增加了十三倍。在死亡或心脏病发作的风险方面，结果相似。即使是非阻塞性但广泛性的动脉粥样硬化，也意味着心脏病发作的风险增加了三倍。这些发现强调了无症状人群中冠状动脉疾病的高发率。即使在短期随访中，非阻塞性疾病也带有显著风险。这就是为什么筛查如此重要。如果我们能不加选择地对人群进行CT冠状动脉血管造影，就能找出高风险人群，这岂不是很好？
美国心脏协会称健康的饮食、体育活动、不吸烟、健康睡眠、健康体重以及健康的血脂、血糖和血压水平为“生命八要素”（Life’s Essential 8）。这些因素是动脉粥样硬化的关键驱动因素，但遗传也起作用。虽然不常见，但这就是为什么一些身体健康、没有高血压、糖尿病或血脂异常的人，仍然会心脏病发作或需要手术来恢复正常血液供应。在40至45岁之前出现的冠状动脉粥样硬化疾病（被称为早发性冠心病）患者中，约二十分之一的人有多达60%的家族史。如第一章所述，多基因风险评分可以帮助确定一个人患心脏病的风险。一些美国的卫生系统，如麻省总医院布莱根健康系统（Mass General Brigham），以及一些人寿保险公司，已经开始实施这些评分。越来越多的商业实体，包括23andMe、Genetype、Genomic PLC、Open DNA、Ambry Genetics、Myriad Genetics和Haplotype Labs，也开始提供这项服务。对于麻省总医院布莱根健康系统的参与者中，评分排在前10%（被归为高风险）的人，无论其祖源如何，其患心脏病的风险约增加了两倍，而在亚裔人群中，风险增加了近四倍。一项由美国国立卫生研究院支持的大型项目，将冠心病高风险定义为评分排在前5%，该项目独立复制了跨祖源人群中风险增加两倍的发现。在一项对两千五百人进行的十种不同疾病多基因风险评分的评估中，冠心病是检测出高风险最常见的一种。中国一项对超过九万六千名参与者的前瞻性研究强调了多基因风险评分以及生活方式在预测心血管疾病中的重要性，及其叠加效应。
图5.3 相对于冠状动脉粥样硬化狭窄的严重程度（阻塞性或非阻塞性）和范围（广泛性或非广泛性）的心脏病发作风险。
理想情况下，每个人都应在年轻时就知道自己的风险评分，因为它独立于（并可叠加于）心脏病家族史和其他已知风险因素。高多基因风险评分预示着使用他汀类药物在降低冠状动脉粥样硬化疾病风险方面会有益处，这是迈向一级预防的一步，尤其是在年轻时开始使用。除了指导他汀类药物的使用，了解一个人的冠状动脉疾病多基因风险评分使其处于高风险状态，有助于改变人们的行为。近十年来，我一直在我的诊所使用它，来帮助决定是否应为那些风险因素极少或没有的患者启动他汀类药物治疗。不幸的是，这尚未成为常规医疗实践的一部分。
我们血液中的蛋白质是心脏病风险的有用指标。特定蛋白质的存在及其水平是蛋白质组学评分（proteomic score）的基础。在英国生物银行一项对两万两千名参与者的研究中，一个基于三百多种蛋白质的蛋白质组学评分与心血管（及多系统）风险相关，可叠加于多基因风险评分之上，并且可以通过运动训练进行调节。还有一个心脏器官蛋白质组学时钟，基于约850种蛋白质，并在多个群体队列中得到验证。约2%的人表现出心脏的加速衰老，这可能在临床上用于检测心血管风险。通过将48种蛋白质和43种代谢物的水平加入临床特征，对六个月内即将发生的心脏病发作的预测准确性得到了提高。随着我们年龄的增长，血干细胞会产生特定突变的克隆，这被称为“意义未明的克隆性造血”（clonal hematopoiesis of indeterminate potential）。但这并非真的“意义未明”，因为CHIP与心脏病和凝血事件风险密切相关，并且可以轻松地纳入全面的风险评估中。在70岁及以上有CHIP的人群中，心脏病风险增加了六倍。这些基因或蛋白质评分目前都未在临床实践中使用。
离临床应用更远的是用于评估心脏病风险的肠道微生物组评分。当这个评分被加入临床风险因素和基因组学（多基因风险）数据中，对约五千人进行了长达十八年的随访后，它提供了与血压、胆固醇或甘油三酯水平相当的风险信息，并增强了风险预测能力。另外，一项对一千四百名参与者的肠道微生物组分析揭示了特定的细菌种类能代谢胆固醇并降低其血液水平，这进一步证明了肠道微生物组在调节心脏病中的作用。更引人注目的是，研究发现由特定微生物种类（如普雷沃氏菌Prevotella水平低）决定的肠道微生物组“代谢年龄”，可以抵消老年人患心血管疾病的风险。一项对来自三十二个国家近五万七千名参与者的研究发现，一种名为Blastocystis的单细胞生物的普遍存在与更好的心脏代谢状况和结局以及更少的肥胖相关，并且在健康饮食下其数量会增加。这些研究支持了我们或许可以通过操纵肠道微生物组来调节与年龄相关疾病的风险的观点。
更常用的是通过CT扫描获得的钙化积分（calcium score）。这项测试评估冠状动脉中钙的积聚情况，这可能与动脉内动脉粥样硬化斑块的积累有关，也可能无关。因此，它是一项间接测试，被大量市场推广，例如作为情人节礼物，并被医生过度用于没有风险因素的人群。许多转诊给我的患者钙化积分超过一百，他们惊慌失措，担心自己有致命心脏病发作的风险。虽然钙化积分（根据年龄进行指数化）与心脏病发作风险之间存在一定的相关性，但这仅适用于远高于三百的积分。令人惊讶的是，我见过大量钙化积分为零或极低的患者，他们每年或每两年进行一次重复测试，这完全没有必要。这些测试通常不在保险范围内，费用通常为150美元，但最高可达400美元。在钙化积分测试引入近四十年后，终于有随机试验正在进行，以确定其结果是否对患者结局有意义的影响。使用造影剂来描绘动脉的CT心脏扫描，可能在检测心脏动脉炎症方面发挥作用，我们稍后会谈到。
在出现多基因风险或冠状动脉粥样硬化疾病的钙化积分之前很久，LDL胆固醇就已被完全验证为一个关键的生物标志物，是所有医学研究中最广泛研究的实验室测试之一。已有大量大型临床试验证明了他汀类药物的效果，并确定了达到的LDL水平与冠状动脉心脏病（CHD）事件之间的关系，如图5.4所示，每个数据点对应一个临床试验的缩写名称。
近年来，将LDL水平降至极低（远低于50 mg/dL）的“探底竞赛”（race to the bottom）的安全性和益处得到了提倡，这得益于多种药物的出现：更强效的他汀类药物，以及联合使用依折麦布（Zetia）、贝派地酸（Nexlotol）和前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂（注射剂，包括阿利西尤单抗 [Praluent]、依洛尤单抗 [Repatha] 和 Inclisiran [Leqvio]）。值得注意的是，Inclisiran是一种小干扰双链RNA药物，仅需每六个月输注一次。其他PCSK9阻断注射药物是单克隆抗体，每月给药一到两次。
目前尚不清楚最佳目标水平是多少，但对于已经出现冠状动脉粥样硬化疾病的人来说，如果药物耐受性良好，将LDL降至50 mg/dL以下是合理的。一些医生根据已有的数据推断，即使在LDL水平升高但其他方面健康、无风险因素的人群中，将LDL降至极低水平，尽可能接近零，也应能延长健康跨度。目前尚无确凿证据支持这一点，但近年来的趋势是，对于LDL水平升高及有其他心血管风险因素的人群，更积极地降低LDL并尽早开始治疗。对一项近期在稳定型冠状动脉疾病患者中进行的试验的进一步分析结果表明，将LDL胆固醇降至20 mg/dL以下能提供更好的保护，减少心血管死亡、心脏病发作（MI）和中风，这进一步强化了将积极降低LDL作为二级预防的目标（图5.5）。我想提醒您，使用强效他汀类药物会增加患2型糖尿病的风险，正如在一项瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的随机试验以及对所有试验的综述中所见。另一方面，有证据支持他汀类药物在85岁及以上人群中的益处和低风险。
图5.4 各项随机试验中LDL胆固醇的降低与主要心血管事件的减少。
还有其他与动脉粥样硬化相关的血脂检测，即实验室测试以发现和测量特定物质。在典型的血脂检测中，会包含甘油三酯和HDL胆固醇。正如在代谢综合征（第一章）中回顾的那样，高空腹甘油三酯和低HDL是潜在胰岛素抵抗的两个主要指标。甘油三酯与风险升高之间存在直接相关性。除非极高，中度升高的水平通常对减肥和关注生活方式+因素有反应。对于心脏病高风险且生活方式改变无效的人群，使用icosapent ethyl（Vascepa），一种被称为二十碳五烯酸的鱼油的改良形式，可能有用。该治疗方法在一项大型随机试验中被证实能预防心血管事件，但结果仍有争议，因为其他鱼油试验并未发现能减少不良事件。Olezarsen是一种正在开发用于治疗高甘油三酯的“反义药物”（antisense drug），已显示通过每月注射可使其降低50%。现在，通过针对血管生成素样蛋白3（ANPTL3）基因和载脂蛋白C3（APOC3）基因的RNA干扰药物，可以显著降低甘油三酯。携带两份家族性高胆固醇血症基因的人，在年轻时患动脉粥样硬化的风险极高。因此，针对ANGPTL3的单克隆抗体Evinacumab（Evkeeza）已被批准用于治疗儿童这种罕见疾病，这是个好消息。
图5.5 实现的LDL胆固醇绝对水平与心血管死亡、心肌梗死（MI）和中风三联征的减少。
针对ANPTL3（zodasiran）和APOC3（plozasiran）的药物每三个月给药一次，对多种脂质具有广泛的有益影响，并可能在混合性高脂血症患者中特别有用。
HDL（通常被称为“好胆固醇”）与心血管结局的关系与LDL和甘油三酯大不相同。HDL胆固醇通常被认为是旁观者，而非动脉粥样硬化的驱动因素。矛盾的是，极高的HDL水平（高于80 mg/dL）可能会带来更高的全因或心血管死亡风险。看来并非那么“好”，这些高水平通常与功能失调的HDL相关，这些HDL不像预期的那样扮演胆固醇清道夫的角色。与高甘油三酯管理一样，低HDL水平（男性<40 mg/dL，女性<50 mg/dL）通常对相同的生活方式改变有反应。与大量降低LDL胆固醇的证据相反，临床试验中主动调节甘油三酯或HDL胆固醇与改善心血管结局的相关性或证据较少。不过，医生所说的良好血脂检测结果仍然是好的。
另一个令人头疼的脂蛋白是脂蛋白(a)或Lp(a)，长期以来没有治疗方法，但风险明确。即使高水平的Lp(a)是心脏病的风险因素，接受Lp(a)检测的人不到0.5%。最近，一种口服药已被证明能将Lp(a)降低65%，但这还处于早期人体试验阶段，而且，尽管很有可能，我们尚不确定它是否会降低冠状动脉粥样硬化疾病的风险。还有一些正在进行的针对Lp(a)的小分子药物和生物制剂（小干扰RNA）的研发工作。如果未来有一种降低Lp(a)的药物确实有效，那么将其检测项目加入常规血脂检测中也就不足为奇了。
还有许多其他脂质标志物可以评估，但目前没有，其中一个应该评估的是载脂蛋白B（apoB）。虽然它通常与LDL胆固醇相关，但许多令人印象深刻的研究表明，它是一个更准确的风险预测指标。约20%的LDL胆固醇正常的人会有高apoB，这预示着心血管疾病的风险。这很合理，因为它是一个更直接的测量——正是apoB在我们的血液中携带胆固醇。这种蛋白质包裹着LDL颗粒，也包裹着中密度脂蛋白（IDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和Lp(a)。有些人apoB水平高但LDL胆固醇正常，却处于高心血管风险中，这就是为什么对于有风险的人群（如患有代谢综合征、高甘油三酯或高多基因风险评分的人）进行这项实验室测试很重要。它应该被纳入标准血脂检测，由保险覆盖，但通常情况并非如此。至少进行一次，或在常规血脂检测时偶尔进行，看看一个人的LDL胆固醇和apoB水平之间是否存在差异，并帮助监测其风险水平，例如是否需要增加他汀类药物的剂量或效力，是值得的。或许有一天，这个违背了如此多确凿证据的明显疏漏会被纠正，apoB将成为标准检测项目的一部分。在此期间，一个apoB的替代指标是计算非HDL胆固醇，即总胆固醇减去HDL胆固醇。虽然不如直接测量apoB好，但这通常可以从常规血脂检测中得出，并且相关性相当好。
好消息是，针对异常脂质的新药正在激增，主要是生物小干扰RNA，靶向以前不可能靶向的基因。这彻底改变了被认为高风险患者的筛查和治疗选择的格局。对于不能耐受他汀类药物的患者，我们也有了很好的替代方案，如贝派地酸和多种PCSK9阻断剂。
虽然管理异常脂质是预防动脉粥样硬化的主要手段，但严格控制高血压和糖尿病（如果存在）同样重要。这些风险因素是相互关联的，身体所有器官的血液供应都依赖于我们的心血管健康。除了心脏和血管与我们所有器官系统的直接联系外，影响每个器官系统的风险因素也有相当大的重叠。
随着大量证据表明炎症是动脉粥样硬化的关键元凶，并且高敏C反应蛋白（hs-CRP）是全身性炎症的血液生物标志物，这为临床试验铺平了道路——以检验一种强效抗炎药物能否抑制心脏病的假设。2017年发表的“卡纳单抗抗炎血栓形成结局研究”（CANTOS）招募了一万多名曾有心脏病发作、hs-CRP水平升高史的参与者，他们被随机分配接受三种不同剂量的药物（卡纳单抗，一种针对白细胞介素-1β的单克隆抗体），每三个月注射一次，或匹配的安慰剂，为期近四年。该药物在较高剂量下使hs-CRP降低了40%，并且在不影响血脂水平的情况下，显著减少了心脏病发作、中风和心血管死亡。然而，与安慰剂组（0.18%）相比，药物组出现致命感染或败血症的风险有少量但显著的增加（影响约万分之十二的治疗者）（0.3%），这反映了其免疫抑制作用。这项试验的结局还有一个非常值得注意的地方：致命癌症和肺癌的显著减少。我们可以得出结论，一种强效抗炎药物既抑制了心脏事件又抑制了癌症，但致命感染的绝对风险有少量增加。药物制造商诺华公司决定不寻求其用于减少心血管事件的适应症。
几年后，人们用秋水仙碱再次尝试解决这个问题。与单克隆抗体不同，这种强效抗炎药在三千多年前被发现，并在19世纪被分离出来，它价格低廉且口服给药。其主要副作用是胃肠道反应，尤其是在约四分之一的人中出现腹泻。一项在心脏病发作后三十天内对近五千名患者进行的随机试验，随访两年，结果显示，与安慰剂组相比，秋水仙碱组的心血管事件显著减少（每百人中约有两人受益的绝对益处）。与CANTOS试验类似，也存在感染问题——即肺炎的发病率增加，在秋水仙碱组中更常见。
接着是另一项秋水仙碱大型随机试验，对象是五千多名患有慢性冠状动脉疾病的人，结果显示心血管事件减少了30%（每百人中近三人受益），但非心血管死亡人数有所增加（每千人中约两人）。总的来说，这三项试验的一致结果有力地证明了抗炎药物可以减少心脏病发作、中风和心血管死亡。2023年6月，FDA批准了一种版本的秋水仙碱（0.5毫克），名为Lodoco，作为首个用于治疗心血管炎症的药物。其零售价比医生可以开具的仿制药（0.6毫克）高出至少十倍。但这两种药物都未在常规医疗实践中使用，尽管基于五项随机试验的荟萃分析总结出的汇总数据（如图5.6所示）相当支持其应用。当这些试验汇总分析时，并未发现显著的感染或肺炎风险。2024年，在曾中风的患者中进行的第六项随机试验进一步证实了秋水仙碱的这些益处。
事实证明，还有另一种方法可以解决冠状动脉炎症。CT扫描冠状动脉血管造影可以从围绕三条冠状动脉的脂肪中检测到炎症水平。当这项检查在四万多人中进行，并对一部分人进行了近八年的随访后，发现超过80%的人没有阻塞性冠状动脉疾病（没有显著的动脉粥样硬化狭窄）。但在这组人中，主要不良结局的风险显著增加，占了主要不良心血管事件的60%以上。在延长随访的队列中，动脉炎症与此类主要不良事件之间存在显著关系。例如，在延长随访期间，与没有动脉炎症相比，三条动脉均有炎症的心血管死亡风险增加了三十倍，一条动脉有炎症的风险增加了十三倍（图5.7）。这些发现与传统的临床风险因素测定是不同的，并且是可叠加的。
图5.6 五项关于秋水仙碱治疗冠状动脉疾病的随机试验结果总结。
我们还能通过冠状动脉内成像更直接地确定高风险、易损斑块（没有显著狭窄或限制血流）。一项对一千六百名有此类易损斑块的患者进行的随机试验，比较了干预（球囊血管成形术或支架植入术）与药物治疗，结果发现在两年的随访中，主要心脏事件大幅减少。这些结果挑战了支架只应为显著限制血流的动脉狭窄（通常被通俗地称为“堵塞”）进行的教条。
图5.7 动脉炎症（通过CT扫描的AI分析）与心脏相关死亡的关系。
综合所有这些试验，我们可以承认，全身性或心脏动脉炎症是主要不良心血管事件的风险因素，而抗炎药物可以改善结局。然而，心血管学界尚未采取行动改变实践，承认我们有能力检测炎症并采取措施。或许，当我们有了更好的抗炎药物时，这一点最终会被接受。
动脉粥样硬化形成需要很长时间，这为我们提供了一个机会，可以确定谁是患冠状动脉疾病的高风险人群，对这些个体进行密切跟踪，并早期干预以改变任何风险因素，正如我们刚刚回顾的，现在这些因素也包括炎症（图5.8）。对个体的风险评估现在应该远远超出传统的临床因素，如糖尿病、肥胖、吸烟、缺乏体育活动和高LDL胆固醇。
从这些心脏炎症报告中得出的见解，为我们预测一个人是否会患上心脏病增添了另一种方法。除了已确立的临床风险因素外，还有许多其他结果可以帮助我们精确识别高风险个体。这份清单包括多基因、肠道微生物组和蛋白质组学风险评分；心脏衰老时钟；CHIP；炎症生物标志物如hs-CRP，以及对视网膜照片和胸部X光的AI解读。视网膜和胸部X光是所谓的“机会性医学影像”的例子，因为进行这些检查并非为了评估心脏病风险。但借助AI，可以从视网膜或胸部X光中准确确定心脏动脉钙化积分。视网膜照片还可以用于预测心脏病发作和中风的风险。通过DNA甲基化确定的表观遗传年龄时钟，如果显示全身性衰老加速，也与心血管不良结局风险增加相关。
图5.8 冠状动脉疾病的预防。一种多模态AI方法，用于识别高风险个体，对其进行主动监测，并采取积极措施阻止动脉粥样硬化和炎症的进展。
一旦一个人被这项评估判定为高风险，就可以推广全面的生活方式+因素，并开始通过CT扫描监测冠状动脉炎症、血液标志物监测全身性炎症来进行密切监控。大型随机试验已显示，更积极的血压管理，目标低于120毫米汞柱，可以预防主要血管事件。高强度他汀类药物，以及如果无效，可以考虑使用秋水仙碱等抗炎药物，尤其是在尽管积极努力改善生活方式，炎症标志物仍持续升高的情况下。未来无疑会有更好的抗炎药物或肠道微生物组调节方法。这样的心脏病预测努力，反映了炎症作为驱动因素的首要地位，以及在动脉粥样硬化显现出来的漫长过程中抑制它的机会。我们目前还没有这样做，但这是预防或延缓一种主要老年性疾病的途径。
还有一种与年龄相关的心脏疾病，常见、遗传性更强，而且比普遍认识到的更具可预防性。心房颤动（atrial fibrillation）是一种心律失常，是导致栓塞性中风的主要原因，风险增加五倍。它影响着全球超过六千万人，在美国超过五百万人。年龄是最重要的风险因素。对于30多岁的人，风险从0.2%急剧增加到70多岁时的4%。45岁以上成年人一生中患上这种心律失常的风险接近25%。除了中风，房颤还带来心力衰竭和死亡风险的增加。预计诊断时年龄≤50岁的患者平均寿命损失9年，70岁时诊断的患者损失5.4年。
这种疾病的许多风险因素与动脉粥样硬化性心血管疾病重叠，包括年龄、肥胖、高血压、糖尿病、吸烟、缺乏体育活动和空气污染。但一些风险因素更具特异性，包括睡眠呼吸暂停或睡眠障碍、甲状腺疾病、肾脏疾病、慢性阻塞性肺病、精神健康障碍、高糖饮料摄入、老年男性睾酮水平高、身高较高、年轻精英运动员、极端耐力运动和牙龈疾病。一个常见的误解是咖啡因摄入与房颤风险有关；事实并非如此。从所有现有研究来看，它反而与较低的风险相关。一项重要的、虽不出人意料的随机试验显示，超重和肥胖个体的体重减轻，减少了这种特定心脏问题的复发和症状负担。
与冠状动脉疾病一样，心房颤动很大程度上是无症状的，约有10%至20%未被诊断。然而，通过嵌入在一些智能手表和指尖传感器中的AI算法，检测的便捷性已大大提高，这些设备可以在人感觉心律异常时记录单导联心电图。
我们无法改变我们的年龄、身高或基因。但我们可以通过多基因风险评分来确定我们的遗传风险。已有一百多个基因位点被确定与患房颤的风险相关。麻省总医院布莱根健康系统的研究发现，在其评估的患者群体中，超过8%的人有多基因高风险评分，在白人、黑人和亚裔中，风险均增加了两倍。在一项对两万五千名成年人的大型研究中，多基因风险排在前3%的人群，无论其祖源如何，其风险比都增加了一倍。多基因风险评分还可以帮助预测与房颤相关的中风风险。正如牙龈疾病所提示的更高风险一样，hs-CRP、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子等炎症血液标志物与风险增加相关，脑钠肽也是如此。前面提到的心脏器官蛋白质组学衰老时钟也具有预测性。不出所料，GLP-1药物因其抗炎和显著的减重效果，在多项随机试验中显示出能大幅减少房颤。最后，通过DNA甲基化确定的表观遗传标志物可以帮助识别房颤高风险人群。但可悲的是，这些组学测试都未在主流临床实践中使用。
利用AI，对从未有过此类心律失常的人进行12导联心电图分析，可以帮助准确评估随后发生房颤和中风的风险。对于房颤且中风风险增加的患者，使用血液稀释剂非常有效。
一条共同的线索贯穿于这两种主要的、与年龄相关的心血管疾病，它们都构成心脏病发作、中风和死亡的严重风险。这两种疾病通常都是亚临床的——大部分人群正在孕育疾病或处于高风险状态。利用遗传和炎症标志物，我们可以更好地检测出这些人是谁，然后采取措施防止这些疾病的发展。简而言之，我们现在知道如何抑制最主要的老年性心血管疾病——延长健康跨度——但我们还没有这样做。
接下来我们谈谈癌症。我们会看到许多相似之处。
有谁不希望拥有一个漫长的健康跨度，在更多的岁月里免受重大疾病的困扰呢？生命科学和医学研究的浪潮正为我们指明前进的道路，但与此同时，误导、缺乏证据和不切实际的期望也屡见不鲜。
正如引言中所述，我的研究团队和我长期以来一直对健康跨度抱有浓厚兴趣，我们对85岁及以上无慢性病人群进行全基因组测序的“康寿者”项目便是明证。这项工作与其说破解了决定这一理想性状的基因，不如说主要教会了我们，这个问题远比想象的复杂。那么，我们将如何了解长寿健康的根基呢？
这个宏大的问题促使我着手撰写此书，这需要对众多生物医学学科近期的、非凡的进展进行深入回顾。这被证明是我迄今为止承担过的最具雄心的项目。我很幸运能邀请到许多该领域的专家来审阅各章节，在此，我要向查尔斯·斯旺顿、托尼·维斯-科雷、谢恩·克罗蒂、费奥多尔·乌尔诺夫、胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特、克里斯蒂安·安德森、约翰·托鲁斯和帕迪·巴雷特表达我深深的谢意，感谢他们极具建设性的意见。
我在斯克里普斯研究所的同事们给予了宝贵的支持。特别是，米歇尔·米勒在整理所有1800条引文方面发挥了关键作用，这是一项艰巨的任务。生命科学图形艺术家费思·哈克创作了七十多幅插图。我与顶尖研究人员进行的“地面真相”（Ground Truths）播客系列扩展对话也给予了巨大帮助，这些研究人员包括文基·拉马克里希南、丹尼尔·德鲁克、杰弗里·辛顿、史蒂夫·霍瓦特、普拉迪普·纳塔拉詹、尤安·阿什利、珍妮弗·杜德娜、汤姆·捷克、科琳·墨菲、吉姆·柯林斯、卡塔林·考里科、刘如谦、詹姆斯·邹、许柏克、克里斯·范·图勒肯、约翰·哈拉姆卡和洛特·比耶尔·克努森。我也要感谢我在斯克里普斯研究所的同事们，我与他们进行了频繁的讨论，以及我的所长兼首席执行官彼得·舒尔茨，他营造了一个最大限度促进这种协作和创造性努力的环境。
在写了三本书之后，这是我第一次有幸与西蒙与舒斯特出版社杰出的团队合作。我的主要编辑斯蒂芬·莫罗为本书提供了关键性意见，使其更易于广大读者理解。他对本书内容坚定不移的支持和热情极大地鼓舞了我。我还有幸与珍妮·米勒以及总编辑普里西拉·佩顿合作，她们的编辑贡献非常重要，我深表感谢。将复杂的科学用通俗易懂的语言表达出来，让不同背景的读者都能理解，是一项重大挑战。毫无疑问，他们的智慧和意见共同塑造了本书的最终形态。我与我的文学经纪人卡廷卡·布罗克曼的合作已超过十年，我对此感到非常愉快。我仍然记得我们2008年的第一次谈话，当时我告诉她我想写三本书，她回答说，“真的吗？”六年前我实现了这个目标后，我从未想过我还能再写一本。
具有讽刺意味的是，我必须感谢新冠大流行。在2020年初的那些日子里，我意识到我们正面临着病毒之外的毒害和危险。在那个生命攸关的时刻，当我们面临一个多世纪以来最严重的大流行带来的生存危机时，我们却被灌输着公然的错误信息，其中一些甚至来自我们自己的政府领导层和公共卫生机构。尽管在传染病或流行病学方面没有任何正式背景，我还是转移了注意力和努力，分享我所能学到的一切。我开始在推特和其他社交媒体上发布我每天阅读和分析的所有内容，在各种报纸和Substack上的“地面真相”通讯中撰写专栏文章，并尽我所能被视为一个可靠的信息来源。在做了近四十年的心脏病专家之后，我从未想过我可能会成为一名新冠病理学家。但我从那段经历中学到的是，为那些对正在发生的事情感到困惑的大部分人做这项工作的价值，例如如何避免感染、疫苗和加强针的作用，以及长新冠的后遗症。这也催生了我们团队对理解这种新疾病的多个维度的原创研究努力，如无症状感染、病毒的基因组突变和演化，以及通用疫苗的开发。
如果不是因为那段与新冠相关的经历，我可能不会写这本书。长寿领域存在许多相似之处，比如推荐服用雷帕霉素等强效药物或进行全身MRI扫描，却没有必要的证据表明益处大于危害。或者错误的期望，认为我们会活到一百岁然后突然“跌落悬崖”，而不会经历任何严重的慢性病。所有这一切都促使我试图澄清事实，回顾所有已发表的相关内容，并将其置于当前和未来的背景中。我可能在解读大量数据时犯了错误，但我已尽我所能引用了它们，以便您可以自行审阅，并可能得出不同的结论。
这让我想到一个重要的问题——偏见。我的潜在利益冲突财务披露是，我曾担任血糖传感器公司Dexcom的董事会成员，目前在Tempus、Danaher、Abridge和Pheno.ai的科学顾问委员会任职。接触这些公司的技术和研究项目有助于形成我的观点。我与任何从事长寿研究的公司，或任何生物技术或制药公司都没有关系。我于2006年创立的斯克里普斯研究转化研究所获得了美国国立卫生研究院的大量资助。
我承认自己是一名技术乐观主义者，正如您可能从我之前的书籍和文章中了解到的，但我总是试图找到平衡，并了解到，要看到技术的假定益处得到严格验证和正确实施，所需的时间远比我预期的要长。
我每周最喜欢的部分仍然是看病人。正是从他们身上，我了解到我们在医学领域的重大未满足需求以及未来的机遇。我尤其感谢我的两位病人，我在书中描述了他们，他们愿意让我讲述他们的故事，希望这能帮助您理解改变全身性衰老过程与预防或显著延缓年龄相关疾病之间的关键区别。对于后者，我尤其乐观，我们可以在短期内取得重大进展。
最后，我要感谢我的妻子苏珊，在本书出版之日，我们迎来了结婚四十六周年纪念！在我们共同生活的岁月里，她一直坚定地支持我追求我感觉需要做的事情，而这些事情常常会消耗我过多的精力。希望这里的一些内容不仅能帮助您，也能帮助我们，共同拥有更多健康的岁月。
加利福海外之亚州，拉霍亚
埃里克·托普（ERIC TOPOL）博士，是斯克里普斯研究所（Scripps Research）的执行副总裁兼分子医学教授，该研究所是美国最大的非营利性生物医学机构。他还是斯克里普斯研究转化研究所（Scripps Research Translational Institute）的创始人兼主任，并是一名执业心脏病专家。他是医学领域被引用次数最多的十大研究人员之一，以其在人工智能医学、基因组学和数字化临床试验方面的开创性研究而闻名。他于2024年入选《时代》杂志百大健康人物榜（Time100 Health list），被评为健康领域最具影响力的人物之一。托普博士撰写Substack通讯*《地面真相》（Ground Truths），并著有《医学的创造性颠覆》（The Creative Destruction of Medicine）、《病人将见到你》（The Patient Will See You Now）和《深度医学》（Deep Medicine）*。
让我们回到第一章中我们那两位年过九旬的朋友：L.R.夫人和R.P.先生，他们分别代表了两种健康老龄化模式。L.R.夫人似乎是好运的偶然降临；大自然赋予了她非凡的健康跨度。医学科学对此几乎无法居功。甚至她所继承的基因似乎也与此关系不大。
另一方面，R.P.先生则接受了心脏搭桥手术，后来又植入了几个支架，并接受了全面的心血管护理。他做过肩关节置换术，伴随一次心脏病发作，并且在及时的医疗救助下从新冠肺炎中幸存下来。
虽然我确实为L.R.夫人提供了一些适度的专业照护，但公平地说，R.P.先生在他生命的第十个十年里接受了至关重要的、最先进的医疗保健，而他们两人都没有经历过任何形式的全身性衰老停滞或逆转。要战胜衰老过程，我们面临着深刻的挑战。这在人类身上很难证明。大规模随机试验的金标准——一组参与者接受干预，另一组接受安慰剂对照，并在双盲（对研究人员和参与者均保密）的基础上进行——将需要多年的随访，可能长达十年或更久。许多正在开发延缓衰老干预措施的公司都不会投资于这样的临床试验。因此，我们只能依赖表观遗传或蛋白质组学时钟等替代终点，而这些并不能代表临床结果。
正如我所指出的，我们必须改变衰老进程的许多潜在方式，都带有严重的癌症风险。这是因为衰老的生物学标志与癌症的标志惊人地趋同。衰老的特征包括基因组和表观遗传组的不稳定性、端粒缩短、蛋白质稳态失调、线粒体功能障碍、衰老细胞和干细胞耗竭、细胞废物清除受损、慢性炎症、免疫系统反应能力下降以及肠道微生物组失衡。几乎所有这些衰老特征都会促进癌症的发生。正如我们所见，表观遗传重编程、端粒延长和工程改造T细胞都存在诱发癌症或其进展的潜在风险。以我们体内的衰老细胞为例。它们已不能再分裂，因此这是抵御癌症的一种方式。但其代价是，这些细胞功能失调并会分泌促炎蛋白。“根除”衰老细胞的证据，与我们的自然关闭这些细胞的方式相比，其优势在于通过衰老细胞清除药物来实现。衰老细胞清除药物并非简单地让衰老细胞蒸发；它们在清除过程中可能会泄漏并产生有害影响。精确靶向它们很困难，因此健康细胞可能被牵连。或者，增强我们的废物处理系统（自噬）可能会为体内存在的任何癌细胞提供独特的益处。改善线粒体功能也可能导致癌细胞代谢适应性的增强。此外，各种抗衰老策略都假设对所有细胞具有同质性效应。如果我们进行部分表观遗传编程，无法保证其均匀发生；一些细胞可能会被完全重编程，从而增加癌症的风险。同样，如果我们使免疫系统恢复活力，逆转免疫衰老，但却引发了自身导向的自身免疫反应呢？
另一个阻碍延寿药物或干预措施发展的障碍是，衰老并未被监管机构视为一种疾病。您可能还记得，在GLP-1药物出现之前，肥胖也不被视为一种疾病，而GLP-1药物彻底改变了我们对这一病症的看法。同样的情况最终可能也会发生在衰老问题上，但有所不同，因为衰老是普遍的，而肥胖不是。两者都与多种疾病相关。我们必须看看未来的证据会产生什么影响，尽管目前尚缺乏这样的证据。很可能，预防一种特定的年龄相关疾病将构成未来的证据，即使这不等于减缓全身性的衰老。
我们几乎没有数据支持减缓衰老过程会导致“发病压缩”（compression of morbidity），这一概念最初由詹姆斯·弗莱斯（James Fries）在20世纪80年代初提出。这可以比作奥利弗·温德尔·霍姆斯（Oliver Wendell Holmes）在1858年的诗《执事的杰作，或奇妙的单马车》（The Deacon’s Masterpiece or the Wonderful One-Hoss Shay）中所描绘的马车：
你可曾听说过那辆奇妙的单马车，
它的建造方式如此合乎逻辑
它跑了一百年零一天，
然后，突然间它
......
一下子就散架了，
瞬间分崩离析，毫无预兆，
就像气泡破裂时一样。
弗莱斯提出，随着时间的推移，我们正走向一条“理想生存曲线”，这意味着我们延长了健康老龄化，而慢性病的时间被压缩到最短（图13.1，左图），就好像一个人在健康状态下突然跌落悬崖或在睡梦中去世。彼得·阿蒂亚（Peter Attia）在他的著作《超越百岁》（Outlive）中也推广了同样的概念，称之为“医学3.0”（图13.1，右图）。
雷·库兹韦尔（Ray Kurzweil）相信第一个能活到一千岁的人已经出生，他是“长寿逃逸速度”（longevity escape velocity）的忠实拥护者，正如他在《经济学人》和其著作《奇点临近》（The Singularity Is Nearer）中所写的。这个概念于几十年前提出，其思想是医学进步最终将超越预期寿命的增长。库兹韦尔相信，在2029年至2035年间，预期寿命的年增长将达到十二个月，“届时，衰老将不再增加人们每年的死亡几率”。医学领域的进展并非如此迅速。但再次强调，延长寿命并不等同于在更长的岁月里减少慢性病的困扰。
图13.1 理论上的衰老压缩。
虽然对于那些健康地活到八九十岁的人来说，不必忍受多年的痴呆、癌症、心血管疾病或虚弱是理想的，但我们很难找到支持这一概念的证据。或许唯一支持这一点的发现，来自新英格兰百岁老人研究中那一小群罕见的超级百岁老人（年龄在110岁及以上），他们在整个生命中都保持健康，在生命的最后几年里也没有表现出残疾。目前尚无证据表明在人类中可以安全有效地减缓衰老过程。除非有相反的证明，否则我们应假设，延长健康跨度或减缓衰老仅仅是推迟了发病，而非压缩了发病期。
尽管存在这些困难，我确实相信我们最终将看到全身性的衰老调节。我们有许多前景光明的尝试方向，投入了巨大的资源，并且借助人工智能加速了药物发现的努力。我们已经看到，尽管GLP-1药物经历了数十年的公然失败，但最终还是有可能攻克所有医学挑战中最深刻的一个——肥胖。而且，毫不奇怪的是，这类药物的衍生品将在延长健康跨度方面带来回报。这在未来是可以预见的，但不是现在。
而令人振奋且近在眼前的是这里。我们将在预防与年龄相关的疾病和维护特定器官健康方面取得重大进展。我们正进入一个黄金时代，将越来越频繁、越来越有影响力地实现这一目标。这是因为大多数与年龄相关的疾病在症状出现前，都有一到二十年甚至更长的潜伏期。借助生物标志物、多基因风险评分、蛋白质、基因组测序、影像学和多模态AI，我们正获得前所未有的能力，可以在个体层面识别高风险状态。这不仅仅是识别高风险，而是在一个人生命的早期阶段就这样做，并预测疾病可能开始显现的时间。AI似乎能够在一个复杂系统中，在临界点发生之前可靠地预测它，而人体无疑是一个复杂系统。
这种精准的医疗预测使得可以为个体制定密集的“生活方式+”因素，并结合生物标志物进行严密监测，例如蛋白质器官时钟、血浆中的无细胞肿瘤DNA、炎症、肠道微生物组成分，或与所关注病症相符的适当影像学检查。这种策略是新的，尚待验证，但它比改变全身性衰老更不宏大、更现实、更可实现。
与此同时，在调节全身性衰老与靶向特定器官衰老之间没有明确的界限。我们知道，GLP-1药物可以帮助预防肥胖患者的糖尿病和心力衰竭，以及其他器官效应。你可以将其解读为具有多器官益处。也许这类药物有利地影响了全身的衰老过程。我们最终会弄清楚。同样，一种强效的抗炎药物或部分表观遗传编程可以用于靶向一个器官，但最终可能会减缓全身的衰老过程。另一方面，一种针对全身的衰老干预可能只减缓了某个器官的衰老速度。目前，器官特异性干预可以被视为建立在我们已知基础之上，降低了因过度激进而产生的安全风险。如果我们能预防主要的年龄相关疾病，那将是一项不朽的成就。我坚信，这现在是可能的。
这是数字生物学的时代。正如英伟达（Nvidia）首席执行官黄仁勋（Jensen Huang）所说：“在人类历史上，生物学第一次有机会成为工程学，而不仅仅是科学。”我会说两者兼而有之。我们如何能够设计健康的衰老——预防与年龄相关的疾病——是近年来生命科学产出加速的结果。我们在生成式AI中看到的指数级增长，将与数字生物学的增长相平行（图13.2）。由Meta公司的科学家组建的Evolutionary Scale公司创建了一个包含27亿个蛋白质序列、结构和功能的蛋白质语言模型；我们正走在使生物学可编程的道路上。从基因组编辑、控制我们的（耐受诱导型）免疫反应、识别用于追踪早期癌症和神经退行性疾病的关键生物标志物，到工程改造细胞和通过mRNA及纳米颗粒递送生物制剂，这些创新的惊人速度正同时发生。总的来说，我们正见证着生命科学领域一个无与伦比的时代。
图13.2 生成式AI和数字生物学随时间推移的变革性影响的指数曲线。
预防或显著延缓与年龄相关的疾病的目标，我发现最引人入胜的，正如现在可能已经显而易见的，是我们的免疫系统。人们普遍认为，我们要么是免疫功能正常的，要么是免疫功能受损的。这是错误的！我们迫切需要一种系统性评估我们免疫系统的方法。通过进行“免疫组学”（immunome）评估，我们将能够预测一个人对感染的反应、对癌症或其扩散的脆弱性，以及发展心血管和神经退行性疾病的倾向。今天，除了常规的血液检测外，我们几乎没有对一个人的免疫系统状态进行表征。尽管这告诉我们白细胞（中性粒细胞）和淋巴细胞的数量，但这远远不够。即使是中性粒细胞与淋巴细胞的比率，在较高时也对寿命有一定的负面预后信息，但我们却忽略了这一点。十年前，我们看到如何通过一滴血和25美元的低成本，准确检测出我们暴露过的一千多种病毒株及其时间。这将告诉我们关于我们是否暴露于巨细胞病毒（cytomegalovirus），这是一种与较老免疫类型（与衰老的免疫系统相关）有关的关键暴露。但这项测试仍未在临床上普及。
图13.3 不同个体细胞免疫反应衰老的显著差异，两种不同的免疫组学。
一项关于这方面最具启发性的研究发表于几年前，它追踪了135名健康个体九年，每年评估参与者的免疫系统，包括其免疫细胞谱（T、B、NK细胞及其亚型）、基因表达和细胞因子产生。一个发现是CD8+细胞毒性T细胞随年龄下降，这在个体之间差异很大（图13.3）。这项研究得出的免疫年龄时钟在预测死亡率方面优于表观遗传时钟。
第二个由免疫细胞及其蛋白质（细胞因子和趋化因子）组成的复合指标是iAge评分。其增加与实际年龄、虚弱、认知能力下降和共存病症的数量相关。值得注意的是，百岁老人的iAge评分低于50至79岁的人。第三个基于CD4+辅助性T细胞、CD8+细胞毒性T细胞和基因表达的免疫组学，在十年的随访期内，为具有高免疫能力和低炎症标志物的人群预测了最佳生存率。
最近，一种被称为免疫健康指标的新免疫组学被开发出来，它来自血液蛋白、RNA测序、免疫细胞和临床数据，并与多模态AI整合。它可以区分临床健康人群中的显著衰老，追踪对疾病的免疫反应，并预测年龄依赖性的疫苗抗体反应。与之前的研究一样，该指标在个体之间存在显著的异质性（图13.3）。
本·拉曼（Ben Larman）是一位在约翰·霍普金斯大学领导精准免疫学实验室的科学家，他创办了一家名为Infinity Bio的公司。令人惊奇的是，该公司可以从一张滤纸上的一小滴血（一滴），通过广泛的DNA条形码蛋白质和蛋白质片段检测板，确定一个人通过其抗体暴露于五百多种病毒的情况。在同一项检测中，这项新技术可以检测数百种自身免疫抗体。这项测试，除了是真实的外，有点像Theranos欺诈丑闻，目前只适用于研究项目，因为该公司正在采取严谨的、循序渐进的方法——鉴于Theranos假测试的承诺，这是有道理的。希望Infinity Bio的测试在未来几年内能为临床医生和消费者商业化。作为预览，我在图13.4中展示了我自己的这项测试结果。
我们需要在这些潜在的免疫组学基础上再接再厉，使其能够随时可用、价格低廉，并在常规临床检查中有用。为什么？
图13.4 我的Infinity Bio检测结果。
除了追踪年龄，这类免疫系统评估可能对促进健康跨度至关重要。正如我们在癌症中所见，我们无法在早期抑制它，这解释了癌细胞如何能够扩散。同样，免疫系统对我们大脑中错误折叠蛋白的反应，是脑部退行性疾病和动脉粥样硬化的核心。如果我们能够定期获得一份免疫组学报告，它可能有助于确定我们走向免疫衰老的弧线，并指导我们对潜在干预措施的决定，例如接种疫苗或进行其他一些治疗（衰老细胞清除、肠道微生物组操纵或部分表观遗传重编程）以使我们的免疫系统恢复活力。这将增强我们对许多与年龄相关的疾病的防御能力。其反面是，过度激活我们的免疫系统可能是不安全的，如果它导致促炎状态，由细胞因子或趋化因子的释放引起，或促进自身免疫。当然，这可能是一种“金发姑娘”策略，需要在合适的时机为合适的人提供恰到好处的免疫反应水平，但这似乎正是大自然所要求的。
到目前为止，我们的医疗方法一直是反应性的，充其量是二级预防。一个病人有心脏病发作；我们给他服用他汀类药物和阿司匹林以预防再次发作。对于糖尿病患者，我们治疗血糖并降低糖化血红蛋白。虽然在癌症治疗方面取得了稳步进展，并且对经典化疗的依赖减少了，但大多数患者并未得到早期诊断，对于许多最成功的新疗法，其预后仅延长了数月的生存期。我们陷入了反应性的窠臼。但现在我们有机会实现一级预防的终极医学梦想。这已触手可及。
回到R.P.先生的案例。他本可以在年轻时就接受多层次的心血管疾病风险评估（如图5.8所示），并接受积极的一级预防策略，包括他汀类药物和“生活方式+”因素，以及主动监测，这样他就永远不需要接受冠状动脉搭桥手术或支架植入术，也不会遭受心脏病发作。我们现在拥有了蓝图、五大维度，以及抑制所有主要年龄相关疾病的非凡潜力。
在我变得过于乐观之前，让我重申两个仍然是最严峻的障碍。其一是我们深刻的健康不平等。这使得代表性不足或社会经济地位较低的人群处于最高风险之中，不仅因为他们的“生活方式+”因素，如营养不良或空气污染，还因为他们无法获得本书中讨论的所有创新。如果延长健康跨度最终只属于富人和特权阶层，那么这可以被视为一次彻底的失败。正如我们现在正处于数字生物学能够提供指数级更好公共卫生结果的独特位置一样，我们必须解决健康跨度扩展因素的公平获取问题。今天的首要例子是GLP-1系列药物，对于绝大多数需要并能从中受益最大的人来说，它们是负担不起的。公私合作寻找一个能免费或以名义费用提供这些药物的解决方案，可能成为未来许多其他数字生物学创新普及的模板。我们在美国缺乏全民医疗体系，这是全球富裕国家中的唯一例外，这使我们在促进人口层面的健康跨度扩展方面处于不必要的劣势。医疗保健应被视为一项公民权利。我们无法解决这一沉重的负担，阻碍了我们的进步。
第二个巨大的障碍是我们在追逐自己的尾巴。我们如何能同时在延长健康跨度方面进行超前的创新，却又忽视所有正在缩短它的事情？我们几乎没有采取任何措施来解决普遍存在且日益恶化的空气污染、微塑料和纳米塑料、有毒的全氟或多氟烷基物质（PFAS）永久性化学品、超加工食品的摄入，以及我已纳入更新的“生活方式+”类别中的许多其他组成部分，这些都存在于我们呼吸的空气和饮用的水中。持续不断的错误信息和虚假信息反科学运动，以阴谋论为中心，在社交媒体和各种数字媒体中传播，威胁着重大发现的接受和使用。反科学是一种威胁，只能通过恢复对生物医学专业知识的信任来解决。
随着我们前进，我们将不可避免地看到对年龄相关疾病的抑制，这对许多人来说现在是无法想象的。抑制与年龄相关的疾病是如此令人兴奋的前景，但这让我想起了我们在COVID大流行第一年所看到的情况。当时没有疫苗，全球死亡人数迅速攀升，尤其是在老年人中。那些能够坚持到接种疫苗的人，通过安全接触刺突蛋白获得了远为强大的免疫保护，并大大提高了生存率。现在的类比是，我们需要维持我们的健康老龄化，主要是通过关注“生活方式+”的方式，这样我们才能进入数字生物学交付成果的下一阶段。
要实现减缓衰老过程本身的更大胆目标，还需要数年时间。但当我们做到这一点时，像L.R.夫人和R.P.先生这样的“康寿者”，即超级“不老者”，将看起来像一个为社会做出宝贵贡献的普通充满活力的群体。我最近刚满七十岁，我希望您和我都能成为他们中的一员。
I. （校注：这是一个常见的医学缩写，指NLRP3炎症小体，其全称为核苷酸结合结构域、富含亮氨酸重复序列家族、含pyrin结构域的蛋白3。） II. （校注：CD-19 CAR-T细胞也曾被用于治疗多发性硬化症患者，这是我们将在第十章更深入探讨的自身免疫性疾病。）